Dakarbazyna w leczeniu przerzutowego mięsaka tkanek miękkich i kości

Dwa powody, dla których dakarbazyna została wyeliminowana z opcji leczenia pacjentów z mięsakiem z przerzutami, to niezdolność do skutecznego zwalczania głównych toksyczności leku (wymiotów i neutropenii) oraz panująca opinia, że ​​lek jest mniej skuteczny niż inne środki chemioterapeutyczne.

Cel szczegółowy nr 1: Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania jest określenie ogólnego najlepszego odsetka odpowiedzi anatomicznej guza (CR – odpowiedź całkowita, PR – odpowiedź częściowa, SD – choroba stabilna lub PD – choroba postępująca) na dakarbazynę podawaną do czasu progresji choroby, jak oceniane według kryteriów RECIST przy użyciu tomografii komputerowej i badania klinicznego u pacjentów z mięsakiem z przerzutami.

Przeważająca opinia, że ​​dakarbazyna była mniej skuteczna niż inne środki chemioterapeutyczne w tej sytuacji, nie opierała się na danych z kontrolowanych badań klinicznych z randomizacją. Rzeczywiście, nie jesteśmy świadomi ani jednego przeprowadzonego i zgłoszonego badania z randomizacją, w którym porównano działanie przeciwnowotworowe pojedynczego środka dakarbazyny z działaniem innych aktywnych pojedynczych środków w tej populacji pacjentów. Jednak badania fazy drugiej wyraźnie wykazały, że dakarbazyna ma działanie przeciwnowotworowe w leczeniu mięsaka z przerzutami, a nasze osobiste doświadczenie w tej instytucji potwierdziło, że to prawda. Ponadto randomizowane badania wykazały, że dodanie dakarbazyny do doksorubicyny zwiększa odsetek odpowiedzi guza w porównaniu z samą doksorubicyną.12 Piśmiennictwo potwierdza wniosek, że dakarbazyna wykazuje działanie przeciwnowotworowe w leczeniu mięsaków z przerzutami.

Historycznie, w większości badań odpowiedź guza na dakarbazynę oceniano według kryteriów WHO. Jednak obecna ocena odpowiedzi guza zwykle opiera się na kryteriach RECIST, które różnią się od kryteriów WHO, jak pokazano:

Nie przeprowadzono badań w celu określenia odsetka odpowiedzi anatomicznej guza na dakarbazynę w monoterapii przy użyciu kryteriów RECIST. Badanie to określi odsetek odpowiedzi anatomicznej guza oceniany według kryteriów RECIST na dakarbazynę u pacjentów z mięsakiem z przerzutami. Do oceny odpowiedzi guza zostaną wykorzystane nowoczesne metody tomografii komputerowej, co kontrastuje z wcześniejszymi metodami oceny odpowiedzi guza na dakarbazynę stosowanymi w większości opublikowanych doniesień. Metody te obejmowały badanie fizykalne i konwencjonalne prześwietlenie rentgenowskie lub tomografię komputerową pierwszej generacji o niższej rozdzielczości. Obecne metody radiologicznej oceny odpowiedzi guza przewyższają te stosowane ponad 15 lat temu. Najnowsza generacja tomografii komputerowej dokładniej mierzy i obrazuje masę guza, co może lepiej ocenić odpowiedź guza na terapię.

Cel szczegółowy nr 2: Określenie ogólnego ryzyka wystąpienia nudności/wymiotów (dowolnego stopnia) i neutropenii (stopnia 3 lub 4) podczas stosowania dakarbazyny z aktualnie stosowanymi lekami przeciwwymiotnymi (antagonista serotoniny 5-hydroksytryptaminy-3, deksametazon i aprepitant) oraz z pegfilgrastym.

Historycznie toksyczność wywołana przez dakarbazynę, taka jak wymioty i mielosupresja, była powszechna i prowadziła do znacznego zmniejszenia dawki i opóźnień, co mogło negatywnie wpłynąć na działanie przeciwnowotworowe leku. Kiedy początkowo zidentyfikowano dakarbazynę jako potencjalnie skuteczny środek do leczenia mięsaka, dostępne leki przeciwwymiotne miały ograniczoną skuteczność. Ponadto nie było dostępnych środków zapobiegających neutropenii wywołanej chemioterapią. Obecnie istnieją bardzo skuteczne leki, które mogą zapobiegać i zmniejszać częstość zarówno wymiotów, jak i neutropenii wywołanych chemioterapią.

Dakarbazyna podawana bez leków przeciwwymiotnych wiąże się z ryzykiem wystąpienia wymiotów (wszystkich stopni) w >90% przypadków13. Połączenie trzech leków przeciwwymiotnych, składającego się z antagonisty 5-hydroksytryptaminy-3-serotoniny, deksametazonu i aprepitantu, jest obecnie rekomendacją ASCO przy podawaniu leków chemioterapeutycznych o silnym działaniu wymiotnym13. Hesketh i wsp. stwierdzili, że ryzyko wystąpienia wymiotów (wszystkich stopni) po chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym (cisplatyna) i premedykacji tym trzylekowym schematem przeciwwymiotnym wynosiło 27% w porównaniu do schematu dwulekowego ondansetronu i deksametazonu, w którym ryzyko wyniósł 48% (p<0,001)14.

Wcześniejsze badania wykazały, że ryzyko neutropenii 3. lub 4. stopnia po podaniu dakarbazyny bez czynników stymulujących wzrost kolonii granulocytów wynosiło 36%15. Czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów (pegfilgrastym lub neupogen) są skutecznymi środkami w zapobieganiu neutropenii wywołanej chemioterapią. Crawford i wsp. wykazali w randomizowanym badaniu, że ryzyko wywołanej chemioterapią neutropenii czwartego stopnia wynosiło jeden dzień w przypadku G-CSF w porównaniu do sześciu dni w przypadku placebo15. Kolejne randomizowane badania wykazały równoważną skuteczność pegfilgrastymu w porównaniu z neupogenem16. Vogel i wsp. stwierdzili w randomizowanym badaniu III fazy z podwójnie ślepą próbą u pacjentek z rakiem piersi otrzymujących docetaksel w dawce 100 mg/m2 pc. związana z tym hospitalizacja (1% vs 14%, p<0,001)17.

W tym badaniu stawiamy hipotezę, że wdrożenie tych nowszych środków przeciw nudnościom (antagonista 5-hydroksytryptaminy-3 serotoniny, deksametazon i aprepitant) oraz czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (pegfilgrastim) jako podstawowej strategii profilaktycznej zmniejszy częstotliwość dakarbazyny wywołane nudności/wymioty (dowolnego stopnia) i neutropenia (stopień 3 lub 4).

Cel szczegółowy nr 3: Porównanie SUV w maksymalnie trzech docelowych miejscach guza i określenie ogólnej odpowiedzi metabolicznej guza (całkowita odpowiedź metaboliczna, częściowa odpowiedź metaboliczna, stabilna choroba metaboliczna lub postępująca choroba metaboliczna (CMR, PMR, SMD lub PMD) oceniane za pomocą FDG-PET/CT wykonanej na początku badania, a następnie po każdych trzech cyklach leczenia dakarbazyną.

Nie przeprowadzono badań w celu określenia zmian wychwytu FDG za pomocą obrazowania PET po podaniu dakarbazyny u pacjentów z mięsakiem z przerzutami. Opublikowano ograniczone dane dotyczące zmian wychwytu FDG w obrazowaniu PET po zastosowaniu innych środków chemioterapeutycznych u pacjentów z mięsakiem z przerzutami. Pojawia się jednak coraz więcej danych wskazujących na prognostyczny wpływ wczesnej odpowiedzi guza na leki celowane (imatynib lub sunitynib) ocenianej za pomocą FDG-PET u pacjentów z GIST18 z przerzutami. W tej próbie określimy odpowiedź metaboliczną guza na dakarbazynę, ocenianą za pomocą FDG-PET/CT i skorelujemy ją z odpowiedzią anatomiczną guza, ocenianą za pomocą tomografii komputerowej.