Dacarbazina per tessuto molle metastatico e sarcoma osseo

I due motivi per cui la dacarbazina è stata eliminata dalle opzioni terapeutiche per i pazienti con sarcoma metastatico includevano l'incapacità di affrontare efficacemente le principali tossicità del farmaco (emesi e neutropenia) e l'opinione prevalente che il farmaco fosse meno efficace di altri agenti chemioterapici.

Obiettivo specifico n. 1: L'endpoint primario di questo studio è determinare il miglior tasso di risposta anatomica del tumore complessivo (CR-risposta completa, PR-risposta parziale, SD-malattia stabile o PD-malattia progressiva) alla dacarbazina somministrata fino alla progressione della malattia come valutato secondo i criteri RECIST mediante TC ed esame clinico in pazienti con sarcoma metastatico.

L'opinione prevalente che la dacarbazina fosse meno efficace di altri agenti chemioterapici in questo contesto non era basata su dati provenienti da studi clinici randomizzati controllati. In effetti, non siamo a conoscenza di un singolo studio randomizzato condotto e riportato che abbia confrontato l'attività antitumorale della dacarbazina come singolo agente con quella di altri singoli agenti attivi in ​​questa popolazione di pazienti. Tuttavia, gli studi di fase due hanno stabilito chiaramente che la dacarbazina aveva attività antitumorale nel trattamento del sarcoma metastatico e la nostra esperienza personale presso questa istituzione ha confermato che ciò è vero. Inoltre, studi randomizzati hanno dimostrato che l'aggiunta di dacarbazina alla doxorubicina ha aumentato i tassi di risposta del tumore rispetto alla sola doxorubicina.12 La letteratura supporta la conclusione che la dacarbazina abbia attività antitumorale nel trattamento del sarcoma metastatico.

Storicamente, nella maggior parte degli studi, la risposta del tumore alla dacarbazina è stata valutata secondo i criteri dell'OMS. Tuttavia, l'attuale valutazione della risposta del tumore di solito si basa sui criteri RECIST, che differiscono dai criteri dell'OMS, come mostrato:

Non sono stati condotti studi per determinare il tasso di risposta anatomica del tumore della dacarbazina in monoterapia utilizzando i criteri RECIST. Questo studio determinerà il tasso di risposta anatomica del tumore valutato dai criteri RECIST alla dacarbazina nei pazienti con sarcoma metastatico. Verranno utilizzati metodi moderni di scansioni TC per valutare la risposta del tumore che contrasta con i metodi precedenti per valutare la risposta del tumore alla dacarbazina utilizzati nella maggior parte dei rapporti pubblicati. Questi metodi includevano esame fisico e raggi X convenzionali o scansioni TC di prima generazione a bassa risoluzione. Gli attuali metodi di valutazione radiologica della risposta tumorale sono superiori a quelli utilizzati oltre 15 anni fa. L'ultima generazione di scansioni TC misura e visualizza in modo più accurato una massa tumorale, che può valutare meglio la risposta del tumore alla terapia.

Obiettivo specifico n. 2: determinare il rischio complessivo di nausea/emesi (qualsiasi grado) e neutropenia (grado 3 o 4) con la dacarbazina quando somministrata con gli attuali agenti antiemetici (5-idrossitriptamina-3 antagonista della serotonina, desametasone e aprepitant) e con pegfilgrastim.

Storicamente, le tossicità indotte dalla dacarbazina come il vomito e la mielosoppressione erano comuni e portavano a significative riduzioni e ritardi della dose che avrebbero potuto avere un impatto negativo sull'attività antitumorale del farmaco. Quando la dacarbazina è stata inizialmente identificata come un agente potenzialmente efficace per il trattamento del sarcoma, i farmaci antiemetici disponibili avevano un'efficacia limitata. Inoltre, non erano disponibili misure per prevenire la neutropenia indotta dalla chemioterapia. Oggi esistono farmaci molto efficaci che possono prevenire e ridurre la frequenza sia dell'emesi indotta dalla chemioterapia che della neutropenia.

La dacarbazina comporta un rischio di vomito (tutti i gradi) >90% dei casi se somministrata senza antiemetici13. Una combinazione di tre farmaci antiemetici di un antagonista della serotonina 5-idrossitriptamina-3, desametasone e aprepitant è l'attuale raccomandazione dell'ASCO quando si somministrano farmaci chemioterapici altamente emetogeni13. Hesketh, et al. hanno riferito che il rischio di emesi (tutti i gradi) dopo chemioterapia altamente emetogena (cisplatino) e premedicazione con questo regime antiemetico a tre farmaci era del 27% rispetto a un regime a due farmaci di ondansetron e desametasone in cui il rischio era del 48% (p<0,001)14.

Studi precedenti hanno mostrato che il rischio di neutropenia di grado 3 o 4 dopo la somministrazione di dacarbazina senza fattori stimolanti le colonie di granulociti era del 36%15. I fattori stimolanti le colonie di granulociti (pegfilgrastim o neupogen) sono agenti efficaci nella prevenzione della neutropenia indotta da chemioterapia. Crawford, et al. hanno mostrato in uno studio randomizzato che il rischio di neutropenia di grado quattro indotta dalla chemioterapia era di un giorno con G-CSF rispetto a sei giorni con placebo15. Successivi studi randomizzati hanno dimostrato un'efficacia equivalente di pegfilgrastim rispetto a neupogen16. Vogel, et al. hanno riferito in uno studio randomizzato in doppio cieco di fase 3 su pazienti con carcinoma mammario trattati con docetaxel 100 mg/m2 che pegfilgrastim rispetto al placebo ha ridotto l'incidenza di neutropenia febbrile (1% vs 17%, p<0,001) e neutropenia febbrile- ospedalizzazione correlata (1% vs 14%, p<0,001)17.

In questo studio, ipotizziamo che l'implementazione di questi nuovi agenti anti-nausea (antagonista della serotonina 5-idrossitriptamina-3, desametasone e aprepitant) e del fattore stimolante le colonie di granulociti (pegfilgrastim) come strategia profilattica primaria ridurrà la frequenza della dacarbazina nausea/emesi indotta (qualsiasi grado) e neutropenia (grado 3 o 4).

Obiettivo specifico n. 3: confrontare il SUV in un massimo di tre siti tumorali target e determinare la risposta metabolica complessiva del tumore (risposta metabolica completa, risposta metabolica parziale, malattia metabolica stabile o malattia metabolica progressiva (CMR, PMR, SMD o PMD) come valutato mediante FDG-PET/TC eseguita al basale e successivamente ogni tre cicli di trattamento con dacarbazina.

Non sono stati condotti studi per determinare i cambiamenti nell'assorbimento di FDG mediante imaging PET dopo la dacarbazina nei pazienti con sarcoma metastatico. Esistono dati pubblicati limitati sui cambiamenti nell'assorbimento di FDG mediante imaging PET a seguito di altri agenti chemioterapici in pazienti con sarcoma metastatico. Tuttavia, vi è un corpo emergente di dati che mostrano l'impatto prognostico della risposta precoce del tumore agli agenti mirati (imatinib o sunitinib) come valutato mediante FDG-PET in pazienti con GIST metastatico18. In questo studio, determineremo la risposta metabolica del tumore alla dacarbazina valutata mediante FDG-PET/CT e la correleremo alla risposta anatomica del tumore valutata mediante scansioni TC.