尿酸腎結石の病態生理 (IUAN)

この研究では、細胞培養、動物、および人間の研究を組み合わせて使用​​し、磁気共鳴分光法および単一光子放出コンピューター断層撮影の最新技術の一部を採用し、古典的な生理学、生化学、および分子生物学と組み合わせて、4 つの相互に関連する仮説を検証します。 「コンディショニング」効果の一部としての近位尿細管による優先的な輸送と同様に、より高い循環レベルの結果として、腎臓への遊離脂肪酸の取り込みが増加します。 遊離脂肪酸の供給が増加すると、ATP 生成のための代謝基質が供給されるため、近位尿細管によるアンモニア生成の主要な供給源であるグルタミンなどの他の基質の消費が減少します。 この基質競合、または代謝スイッチは、近位尿細管への損傷がない場合でも、主要な尿緩衝液アンモニアの形成を低下させる可能性があります。 近位尿細管の酸化能力を超える持続的な脂質負荷により、脂質貯蔵が最初に活性化されますが、時間の経過とともに、有毒な脂質代謝産物が蓄積する可能性があります。 西洋の食事で一般的な過剰な飽和脂肪が、小胞体 (ER) 漏出/ストレスとして現れる近位尿細管の脂肪毒性につながるという証拠があり、欠陥のあるアンモニア生成は、より広範な脂肪毒性表現型の一部であると提案します。 さらに、特定の脂質種の蓄積が毒性の原因である可能性があることを提案します。 ヒトの近位尿細管脂肪症と脂肪毒性が機能的な結果をもたらすかどうかをテストするために、尿酸結石形成物質を研究します。 チアゾリジンジオン (TZD) が腎脂肪症と脂肪毒性を軽減し、動物のアンモニウム排泄を改善することを以前に示したので、ヒト尿酸結石形成者で TZD またはプラセボを使用したランダム化介入試験を開始しました。 中間分析では、TZD 療法の 6 か月後、結石形成者は尿の生化学的パラメータが改善され、尿酸沈降の傾向が減少したことが示されました。 この試験は継続しますが、腎脂肪を非侵襲的に測定する新しい高感度の方法を追加し、尿中生化学の改善が腎脂肪の減少と関連するかどうかをテストします。 この提案は、腎尿細管脂質生物学と脂肪毒性の基本的な概念に対処し、尿酸結石治療のパラダイムを経験的な尿のアルカリ化から腎脂肪の特定の減少に臨床的にシフトします. また、腎臓研究のための最先端のヒューマンイメージング研究も紹介します。