Fisiopatologia da Nefrolitíase por Ácido Úrico (IUAN)

O estudo usará uma combinação de estudos de cultura de células, animais e humanos, empregando algumas das mais recentes tecnologias em espectroscopia de ressonância magnética e tomografia computadorizada por emissão de fóton único, combinada com fisiologia clássica, bioquímica e biologia molecular para testar quatro hipóteses inter-relacionadas. Há uma captação aumentada de ácidos graxos livres no rim como resultado de níveis circulantes mais altos, bem como transporte preferencial pelo túbulo proximal como parte de um efeito de "condicionamento". O aumento da oferta de ácidos graxos livres fornece substrato metabólico para a geração de ATP, reduzindo assim o consumo de outros substratos, como a glutamina, que é a principal fonte de amoniagênese pelo túbulo proximal. Essa competição por substrato, ou mudança metabólica, pode diminuir a formação do principal tampão urinário amônia, mesmo na ausência de lesão do túbulo proximal. Com carga lipídica sustentada do túbulo proximal que excede sua capacidade oxidativa, o armazenamento de lipídios é ativado primeiro, mas com o tempo, metabólitos lipídicos tóxicos podem se acumular. Temos evidências de que o excesso de gordura saturada, que é prevalente na dieta ocidental, leva à lipotoxicidade do túbulo proximal manifestada como vazamento/estresse do retículo endoplasmático (ER), e propomos que a amoniagênese defeituosa faz parte de um fenótipo lipotóxico mais amplo. Propomos ainda que o acúmulo de uma espécie lipídica específica pode ser responsável pela toxicidade. Para testar se a esteatose do túbulo proximal e a lipotoxicidade em humanos têm uma consequência funcional, estudaremos os formadores de cálculos de ácido úrico. Tendo mostrado anteriormente que as tiazolidinedionas (TZD) reduzem a esteatose renal e a lipotoxicidade e melhoram a excreção de amônia em animais, iniciamos um estudo de intervenção randomizado com TZD ou placebo em formadores de cálculos de ácido úrico humanos. A análise interina mostrou que, após 6 meses de terapia com TZD, os formadores de cálculos melhoraram os parâmetros bioquímicos urinários e reduziram a propensão à precipitação de ácido úrico. Continuaremos este estudo, mas adicionaremos um novo método altamente sensível para medir a gordura renal de forma não invasiva, testando se a melhora na bioquímica urinária está associada à redução da gordura renal. Esta proposta aborda conceitos fundamentais da biologia lipídica tubular renal e lipotoxicidade, e clinicamente mudará o paradigma da terapia de cálculos de ácido úrico da alcalinização urinária empírica para a redução específica da gordura renal. Também apresentaremos estudos de imagem humana de ponta para pesquisa renal.