Patofysiologi af urinsyre nefrolithiasis (IUAN)

Undersøgelsen vil bruge en kombination af cellekultur, dyre- og menneskeundersøgelser, der anvender nogle af de nyeste teknologier inden for magnetisk resonansspektroskopi og enkeltfotonemissionscomputertomografi, kombineret med klassisk fysiologi, biokemi og molekylærbiologi til at teste fire indbyrdes forbundne hypoteser. Der er øget optagelse af frie fedtsyrer i nyrerne som følge af højere cirkulerende niveauer samt præferencetransport af den proksimale tubuli som en del af en "konditionerende" effekt. Den øgede tilførsel af frie fedtsyrer leverer metabolisk substrat til ATP-generering, hvilket reducerer forbruget af andre substrater såsom glutamin, som er den vigtigste kilde til ammoniagenese i den proksimale tubuli. Denne substratkonkurrence eller metaboliske omskiftning kan sænke dannelsen af ​​den største urinbufferammoniak, selv i fravær af skade på den proksimale tubuli. Med vedvarende lipidbelastning af den proksimale tubuli, der overstiger dens oxidative kapacitet, aktiveres lipidlagring først, men med tiden kan toksiske lipidmetabolitter opbygges. Vi har beviser for, at overskydende mættet fedt, som er udbredt i den vestlige kost, fører til proksimal tubuli-lipotoksicitet manifesteret som endoplasmatisk retikulum (ER) lækage/stress, og vi foreslår, at defekt ammoniagenese er en del af en bredere lipotoksisk fænotype. Vi foreslår endvidere, at akkumulering af en specifik lipidart kan være ansvarlig for toksiciteten. For at teste om proksimal tubulussteatose og lipotoksicitet hos mennesker har en funktionel konsekvens, vil vi studere urinsyrestendannere. Efter tidligere at have vist, at thiazolidindioner (TZD) reducerer nyresteatose og lipotoksicitet og forbedrer ammoniumudskillelse hos dyr, har vi igangsat et randomiseret interventionsforsøg med TZD eller placebo i humane urinsyrestensdannere. Den foreløbige analyse viste, at efter 6 måneders TZD-behandling havde stendannere forbedrede biokemiske parametre i urinen og reduceret tilbøjelighed til urinsyreudfældning. Vi fortsætter dette forsøg, men tilføjer en ny, meget følsom metode til non-invasiv måling af nyrefedt, og tester, om forbedring i urinbiokemi er forbundet med reduktion af nyrefedt. Dette forslag omhandler grundlæggende begreber om renal tubulær lipidbiologi og lipotoksicitet og vil klinisk skifte paradigmet for urinsyrestensterapi fra empirisk urinalkalisering til specifik reduktion af nyrefedt. Vi vil også introducere banebrydende menneskelige billeddannelsesundersøgelser til nyreforskning.