Fisiopatologia della nefrolitiasi da acido urico (IUAN)

Lo studio utilizzerà una combinazione di colture cellulari, animali e studi sull'uomo che impiegano alcune delle più recenti tecnologie nella spettroscopia di risonanza magnetica e nella tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo, combinate con la fisiologia classica, la biochimica e la biologia molecolare per testare quattro ipotesi correlate. Vi è un aumento dell'assorbimento di acidi grassi liberi nel rene a causa di livelli circolanti più elevati e del trasporto preferenziale da parte del tubulo prossimale come parte di un effetto di "condizionamento". L'aumento della fornitura di acidi grassi liberi fornisce il substrato metabolico per la generazione di ATP, riducendo così il consumo di altri substrati come la glutammina, che è la principale fonte di ammoniogenesi da parte del tubulo prossimale. Questa competizione del substrato, o interruttore metabolico, può ridurre la formazione del principale tampone urinario di ammoniaca, anche in assenza di lesioni al tubulo prossimale. Con un carico lipidico sostenuto del tubulo prossimale che supera la sua capacità ossidativa, viene prima attivato il deposito lipidico, ma con il tempo possono accumularsi metaboliti lipidici tossici. Abbiamo prove che l'eccesso di grassi saturi, che è prevalente nella dieta occidentale, porta alla lipotossicità del tubulo prossimale manifestata come perdita/stress del reticolo endoplasmatico (ER) e proponiamo che l'ammoniogenesi difettosa faccia parte di un più ampio fenotipo lipotossico. Proponiamo inoltre che l'accumulo di una specifica specie lipidica possa essere responsabile della tossicità. Per verificare se la steatosi del tubulo prossimale e la lipotossicità nell'uomo abbiano una conseguenza funzionale, studieremo i formatori di calcoli di acido urico. Avendo precedentemente dimostrato che i tiazolidinedioni (TZD) riducono la steatosi renale e la lipotossicità e migliorano l'escrezione di ammonio negli animali, abbiamo avviato uno studio di intervento randomizzato con TZD o placebo nei formatori di calcoli di acido urico umano. L'analisi ad interim ha mostrato che dopo 6 mesi di terapia con TZD, i formatori di calcoli avevano migliorato i parametri biochimici urinari e ridotto la propensione alla precipitazione di acido urico. Continueremo questo studio ma aggiungeremo un nuovo metodo altamente sensibile per misurare in modo non invasivo il grasso renale, testando se il miglioramento della biochimica urinaria si associa alla riduzione del grasso renale. Questa proposta affronta i concetti fondamentali della biologia dei lipidi tubulari renali e della lipotossicità, e clinicamente sposterà il paradigma della terapia dei calcoli di acido urico dall'alcalinizzazione urinaria empirica alla riduzione specifica del grasso renale. Introdurremo anche studi di imaging umano all'avanguardia per la ricerca sui reni.