Patofyziologie kyselé močové nefrolitiázy (IUAN)

Studie bude využívat kombinaci buněčných kultur, studií na zvířatech a lidech využívajících některé z nejnovějších technologií magnetické rezonanční spektroskopie a jednofotonové emisní počítačové tomografie v kombinaci s klasickou fyziologií, biochemií a molekulární biologií k testování čtyř vzájemně souvisejících hypotéz. Dochází ke zvýšenému vychytávání volných mastných kyselin ledvinami v důsledku vyšších cirkulujících hladin a také preferenčního transportu proximálním tubulem jako součást „kondicionačního“ efektu. Zvýšené poskytování volných mastných kyselin dodává metabolický substrát pro tvorbu ATP, čímž se snižuje spotřeba jiných substrátů, jako je glutamin, který je hlavním zdrojem amoniageneze proximálním tubulem. Tato substrátová kompetice nebo metabolický přepínač může snížit tvorbu hlavního močového pufru čpavku, dokonce i bez poškození proximálního tubulu. Při trvalém zatížení proximálního tubulu lipidy, které překračuje jeho oxidační kapacitu, se nejprve aktivuje ukládání lipidů, ale časem se mohou hromadit toxické lipidové metabolity. Máme důkazy, že nadbytek nasycených tuků, který převládá v západní stravě, vede k lipotoxicitě proximálních tubulů, která se projevuje jako únik/stres endoplazmatického retikula (ER), a navrhujeme, že defektní amoniageneze je součástí širšího lipotoxického fenotypu. Dále navrhujeme, že za toxicitu může být zodpovědná akumulace specifických druhů lipidů. Abychom otestovali, zda má steatóza proximálního tubulu a lipotoxicita u lidí funkční důsledky, budeme studovat látky vytvářející kameny z kyseliny močové. Poté, co jsme již dříve prokázali, že thiazolidindiony (TZD) snižují renální steatózu a lipotoxicitu a zlepšují vylučování amonia u zvířat, zahájili jsme randomizovanou intervenční studii s TZD nebo placebem u lidí tvořících kameny z kyseliny močové. Průběžná analýza prokázala, že po 6 měsících léčby TZD se u konkrementů zlepšily biochemické parametry moči a snížil se sklon k precipitaci kyseliny močové. V této studii budeme pokračovat, ale přidáme novou vysoce citlivou metodu k neinvazivnímu měření ledvinového tuku, která testuje, zda zlepšení biochemie moči souvisí se snížením renálního tuku. Tento návrh se zabývá základními koncepty biologie renálních tubulárních lipidů a lipotoxicity a klinicky posune paradigma terapie konkrementů z kyseliny močové od empirické alkalizace moči ke specifické redukci renálního tuku. Představíme také špičkové lidské zobrazovací studie pro výzkum ledvin.