尿酸性肾结石的病理生理 (IUAN)

该研究将结合细胞培养、动物和人体研究，采用核磁共振波谱和单光子发射计算机断层扫描等最新技术，结合经典生理学、生物化学和分子生物学来检验四个相互关联的假设。 由于较高的循环水平以及作为“调节”效应的一部分的近端小管优先转运，肾脏对游离脂肪酸的摄取增加。 游离脂肪酸供应的增加为 ATP 的产生提供了代谢底物，因此减少了其他底物的消耗，例如谷氨酰胺，这是近端小管氨生成的主要来源。 这种底物竞争或代谢转换可以降低主要尿液缓冲氨的形成，即使在近端小管没有损伤的情况下也是如此。 随着近端小管的持续脂质负荷超过其氧化能力，脂质储存首先被激活，但随着时间的推移，有毒的脂质代谢物可能会累积。 我们有证据表明，西方饮食中普遍存在的过量饱和脂肪会导致近端小管脂毒性，表现为内质网 (ER) 渗漏/压力，我们认为氨生成缺陷是更广泛的脂毒性表型的一部分。 我们进一步提出特定脂质种类的积累可能是造成毒性的原因。 为了测试人类近端小管脂肪变性和脂毒性是否具有功能性后果，我们将研究尿酸结石形成物。 之前已经表明噻唑烷二酮 (TZD) 可减少动物的肾脂肪变性和脂肪毒性并改善铵排泄，我们已在人类尿酸结石形成者中启动了 TZD 或安慰剂的随机干预试验。 中期分析表明，经过 6 个月的 TZD 治疗后，结石形成者的尿液生化参数得到改善，尿酸沉淀倾向降低。 我们将继续这项试验，但增加一种新的高度敏感的方法来非侵入性地测量肾脂肪，测试尿生化的改善是否与肾脂肪的减少有关。 该提案涉及肾小管脂质生物学和脂毒性的基本概念，临床上将尿酸结石治疗的范式从经验性尿液碱化转变为特异性减少肾脂肪。 我们还将介绍用于肾脏研究的尖端人体成像研究。