Virtsahapponefrolitiaasin patofysiologia (IUAN)

Tutkimuksessa käytetään yhdistelmää soluviljelmiä, eläin- ja ihmistutkimuksia, joissa käytetään magneettiresonanssispektroskopian ja yhden fotonin emissiotietokonetomografian uusinta teknologiaa yhdistettynä klassiseen fysiologiaan, biokemiaan ja molekyylibiologiaan neljän toisiinsa liittyvän hypoteesin testaamiseksi. Vapaiden rasvahappojen otto munuaisiin lisääntyy korkeampien verenkierron tasojen sekä proksimaalisten tubulusten ensisijaisen kuljetuksen seurauksena osana "hoitovaikutusta". Lisääntynyt vapaiden rasvahappojen saanti tarjoaa aineenvaihdunnan substraattia ATP:n muodostumiselle, mikä vähentää muiden substraattien, kuten glutamiinin, kulutusta, joka on proksimaalisten tubulusten pääasiallinen ammoniageneesin lähde. Tämä substraattikilpailu tai metabolinen vaihto voi vähentää päävirtsan puskurin ammoniakin muodostumista jopa ilman proksimaalisen tubuluksen vauriota. Kun proksimaalisen tubuluksen jatkuva lipidikuormitus ylittää sen oksidatiivisen kapasiteetin, lipidien varastointi aktivoituu ensin, mutta ajan myötä myrkyllisiä lipidimetaboliitteja voi muodostua. Meillä on todisteita siitä, että ylimääräinen tyydyttynyt rasva, joka on yleistä länsimaisessa ruokavaliossa, johtaa proksimaaliseen tubulusten lipotoksisuuteen, joka ilmenee endoplasmisen retikulumin (ER) vuotamisena/stressinä, ja ehdotamme, että viallinen ammoniageneesi on osa laajempaa lipotoksista fenotyyppiä. Lisäksi ehdotamme, että tietyn lipidilajin kertyminen voi olla vastuussa myrkyllisyydestä. Testaaksemme, onko proksimaalisella tubulussteatoosilla ja lipotoksisella ihmisellä toiminnallinen seuraus, tutkimme virtsahapon kivenmuodostajia. Olemme aiemmin osoittaneet, että tiatsolidiinidionit (TZD) vähentävät munuaisten rasvaa ja lipotoksisuutta ja parantavat ammoniumin erittymistä eläimillä, olemme aloittaneet satunnaistetun interventiotutkimuksen TZD:llä tai lumelääkeellä ihmisen virtsahapon kivenmuodostajissa. Välianalyysi osoitti, että 6 kuukauden TZD-hoidon jälkeen kivenmuodostajilla oli parantuneet virtsan biokemialliset parametrit ja vähentynyt virtsahapon saostumisalttius. Jatkamme tätä koetta, mutta lisäämme uuden erittäin herkän menetelmän munuaisrasvan non-invasiiviseen mittaamiseen testaamalla, liittyykö virtsan biokemian paraneminen munuaisrasvan vähenemiseen. Tämä ehdotus käsittelee munuaistiehyiden lipidibiologian ja lipotoksisuuden peruskäsitteitä, ja kliinisesti se muuttaa virtsahappokivihoidon paradigman empiirisestä virtsan alkalisoinnista munuaisrasvan spesifiseen vähentämiseen. Esittelemme myös huippuluokan ihmisen kuvantamistutkimukset munuaistutkimukseen.