Pathophysiologie der Harnsäure-Nephrolithiasis (IUAN)

Die Studie wird eine Kombination aus Zellkultur-, Tier- und Humanstudien verwenden, die einige der neuesten Technologien in der Magnetresonanzspektroskopie und Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie einsetzen, kombiniert mit klassischer Physiologie, Biochemie und Molekularbiologie, um vier miteinander verbundene Hypothesen zu testen. Es kommt zu einer erhöhten Aufnahme freier Fettsäuren in die Niere als Ergebnis höherer zirkulierender Spiegel sowie einem bevorzugten Transport durch den proximalen Tubulus als Teil eines "konditionierenden" Effekts. Die erhöhte Bereitstellung freier Fettsäuren liefert metabolisches Substrat für die ATP-Erzeugung, wodurch der Verbrauch anderer Substrate wie Glutamin, das die Hauptquelle der Ammoniakbildung durch den proximalen Tubulus ist, reduziert wird. Diese Substratkonkurrenz oder Stoffwechselumstellung kann die Bildung des Hauptharnpuffers Ammoniak verringern, selbst wenn der proximale Tubulus nicht verletzt ist. Bei anhaltender Lipidbelastung des proximalen Tubulus, die seine oxidative Kapazität übersteigt, wird zunächst die Lipidspeicherung aktiviert, aber mit der Zeit können sich toxische Lipidmetaboliten aufbauen. Wir haben Beweise dafür, dass überschüssiges gesättigtes Fett, das in der westlichen Ernährung weit verbreitet ist, zu einer Lipotoxizität der proximalen Tubuli führt, die sich als Leckage/Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER) manifestiert, und wir schlagen vor, dass eine fehlerhafte Ammoniakgenese Teil eines breiteren lipotoxischen Phänotyps ist. Wir schlagen ferner vor, dass die Akkumulation einer spezifischen Lipidspezies für die Toxizität verantwortlich sein könnte. Um zu testen, ob proximale Tubulussteatose und Lipotoxizität beim Menschen eine funktionelle Konsequenz haben, werden wir Harnsäuresteinbildner untersuchen. Nachdem zuvor gezeigt wurde, dass Thiazolidindione (TZD) die renale Steatose und Lipotoxizität reduzieren und die Ammoniumausscheidung bei Tieren verbessern, haben wir eine randomisierte Interventionsstudie mit TZD oder Placebo bei menschlichen Harnsäuresteinbildnern initiiert. Die Zwischenanalyse zeigte, dass die Steinbildner nach 6 Monaten TZD-Therapie verbesserte biochemische Parameter im Urin und eine verringerte Neigung zur Harnsäureausfällung aufwiesen. Wir werden diese Studie fortsetzen, aber eine neue hochempfindliche Methode zur nicht-invasiven Messung des Nierenfetts hinzufügen, um zu testen, ob eine Verbesserung der Urinbiochemie mit einer Verringerung des Nierenfetts einhergeht. Dieser Vorschlag befasst sich mit grundlegenden Konzepten der renalen tubulären Lipidbiologie und Lipotoxizität und wird klinisch das Paradigma der Harnsäuresteintherapie von der empirischen Urinalkalisierung zur spezifischen Reduktion des Nierenfetts verschieben. Wir werden auch hochmoderne bildgebende Studien am Menschen für die Nierenforschung vorstellen.