Fisiopatología de la nefrolitiasis por ácido úrico (IUAN)

El estudio utilizará una combinación de cultivos celulares, estudios en animales y humanos empleando algunas de las últimas tecnologías en espectroscopia de resonancia magnética y tomografía computarizada por emisión de fotón único, combinadas con fisiología clásica, bioquímica y biología molecular para probar cuatro hipótesis interrelacionadas. Hay una mayor captación de ácidos grasos libres en el riñón como resultado de niveles circulantes más altos, así como un transporte preferencial por el túbulo proximal como parte de un efecto de "acondicionamiento". La mayor provisión de ácidos grasos libres suministra sustrato metabólico para la generación de ATP, por lo tanto, reduce el consumo de otros sustratos como la glutamina, que es la fuente principal de amoníacogénesis en el túbulo proximal. Esta competencia de sustratos, o cambio metabólico, puede disminuir la formación del principal amoníaco tampón urinario, incluso en ausencia de lesión en el túbulo proximal. Con una carga sostenida de lípidos en el túbulo proximal que excede su capacidad oxidativa, primero se activa el almacenamiento de lípidos, pero con el tiempo pueden acumularse metabolitos tóxicos de lípidos. Tenemos evidencia de que el exceso de grasa saturada, que prevalece en la dieta occidental, conduce a la lipotoxicidad del túbulo proximal que se manifiesta como fuga/estrés del retículo endoplásmico (ER), y proponemos que la amoniagénesis defectuosa es parte de un fenotipo lipotóxico más amplio. Proponemos además que la acumulación de una especie específica de lípidos puede ser responsable de la toxicidad. Para probar si la esteatosis del túbulo proximal y la lipotoxicidad en humanos tienen una consecuencia funcional, estudiaremos los formadores de cálculos de ácido úrico. Habiendo demostrado previamente que las tiazolidinedionas (TZD) reducen la esteatosis renal y la lipotoxicidad y mejoran la excreción de amonio en animales, hemos iniciado un ensayo de intervención aleatorizado con TZD o placebo en humanos formadores de cálculos de ácido úrico. El análisis intermedio mostró que después de 6 meses de terapia con TZD, los formadores de cálculos mejoraron los parámetros bioquímicos urinarios y redujeron la propensión a la precipitación de ácido úrico. Continuaremos con este ensayo, pero agregaremos un nuevo método altamente sensible para medir la grasa renal de manera no invasiva, probando si la mejora en la bioquímica urinaria se asocia con la reducción de la grasa renal. Esta propuesta aborda conceptos fundamentales de la biología de los lípidos tubulares renales y la lipotoxicidad, y clínicamente cambiará el paradigma del tratamiento de cálculos de ácido úrico de la alcalinización urinaria empírica a la reducción específica de la grasa renal. También presentaremos estudios de imágenes humanas de vanguardia para la investigación renal.