Patofizjologia kamicy nerkowej kwasu moczowego (IUAN)

Badanie będzie wykorzystywać kombinację hodowli komórkowych, badań na zwierzętach i ludziach, wykorzystujących niektóre z najnowszych technologii spektroskopii rezonansu magnetycznego i tomografii komputerowej emisyjnej pojedynczego fotonu, w połączeniu z klasyczną fizjologią, biochemią i biologią molekularną, aby przetestować cztery powiązane ze sobą hipotezy. Występuje zwiększone wchłanianie wolnych kwasów tłuszczowych do nerek w wyniku wyższego poziomu w krążeniu, jak również preferencyjnego transportu przez kanaliki proksymalne w ramach efektu „kondycjonującego”. Zwiększona podaż wolnych kwasów tłuszczowych dostarcza metabolicznego substratu do wytwarzania ATP, zmniejszając w ten sposób zużycie innych substratów, takich jak glutamina, która jest głównym źródłem amoniagenezy w kanaliku proksymalnym. Ta rywalizacja o substrat lub zmiana metaboliczna może zmniejszyć tworzenie głównego buforu moczowego amoniaku, nawet przy braku uszkodzenia kanalika proksymalnego. Przy utrzymującym się obciążeniu lipidami kanalika bliższego, które przekracza jego zdolność oksydacyjną, najpierw aktywowane jest magazynowanie lipidów, ale z czasem mogą gromadzić się toksyczne metabolity lipidów. Mamy dowody na to, że nadmiar tłuszczów nasyconych, który jest powszechny w diecie zachodniej, prowadzi do lipotoksyczności kanalików proksymalnych objawiającej się wyciekiem / stresem retikulum endoplazmatycznego (ER) i proponujemy, że wadliwa amoniageneza jest częścią szerszego fenotypu lipotoksycznego. Ponadto sugerujemy, że za toksyczność może odpowiadać akumulacja określonych rodzajów lipidów. Aby sprawdzić, czy stłuszczenie kanalików proksymalnych i lipotoksyczność u ludzi mają konsekwencje funkcjonalne, zbadamy związki tworzące kamienie kwasu moczowego. Po wcześniejszym wykazaniu, że tiazolidynodiony (TZD) zmniejszają stłuszczenie nerek i lipotoksyczność oraz poprawiają wydalanie amonu u zwierząt, rozpoczęliśmy randomizowane badanie interwencyjne z TZD lub placebo u ludzi tworzących kamienie kwasu moczowego. Wstępna analiza wykazała, że ​​po 6 miesiącach terapii TZD osoby kamicotwórcze poprawiły parametry biochemiczne moczu i zmniejszyły skłonność do wytrącania się kwasu moczowego. Będziemy kontynuować to badanie, ale dodamy nową, bardzo czułą metodę nieinwazyjnego pomiaru tłuszczu nerkowego, sprawdzając, czy poprawa biochemii moczu wiąże się z redukcją tłuszczu nerkowego. Ta propozycja odnosi się do podstawowych koncepcji biologii lipidów kanalików nerkowych i lipotoksyczności, a klinicznie zmieni paradygmat leczenia kamieni kwasu moczowego z empirycznej alkalizacji moczu na specyficzną redukcję tłuszczu nerkowego. Wprowadzimy również najnowocześniejsze badania obrazowania ludzi na potrzeby badań nad nerkami.