肥満誘発性糸球体過剰濾過に対するフロセミドの効果

産業界における死亡原因のほぼ半分は、心血管疾患によるものです。 心血管疾患の主な危険因子のうち 2 つは、過去数十年の間にはるかに蔓延し、21 世紀には流行の次元に達しました: 高血圧と肥満です。 2003 年から 2004 年にかけて、米国の成人人口の 66% は BMI が 25 を超え、32% は BMI が 30 を超えていました。減量は血圧の低下と関連しているという事実。

腎臓による塩分保持は、肥満における高血圧の病因に関与する重要なメカニズムの 1 つです。 動物モデルとヒトでの研究は、肥満の尿細管で増加した塩の再吸収が起こることを示しました。 肥満で発生するもう 1 つの腎機能異常は糸球体の過剰濾過であり、RPF の増加と GFR の正常レベルの最大 2 倍の増加を特徴とします。 これらの機能異常の構造的基盤は、腎肥大と糸球体肥大です。

これらの機能的および構造的異常は、有害な結果をもたらします。

1. 尿中アルブミン排泄の増加。 心血管疾患の重要な危険因子である微量アルブミン尿症は、肥満の被験者で高い有病率を示します。
2. 限局性分節性糸球体硬化症、いわゆる肥満関連糸球体症の発症リスクの増加。 この病気の発生率は、米国では 15 年間で 10 倍になりました。
3. 主に肥満が原因ではない腎疾患における慢性腎不全の進行率の増加。 何らかの原因による最初の糸球体の損傷に続いて、機能している残存糸球体の数が減少します。 これらの残存糸球体の単一ネフロン濾過率の結果としての代償的な増加は、肥満とは関係のない腎臓病におけるさらなる糸球体損傷につながります 。 慢性腎損傷を伴う肥満では、肥満に関連する過剰濾過が、一次傷害の原因に関係なく、残存ネフロンの単一ネフロン GFR の代償性増強を増幅し、糸球体損傷を悪化させます。

これらの異常の臨床的関連性は、肥満者の末期腎疾患を発症するリスクの急激な増加に反映されています。 この相対リスクは、糖尿病、高血圧、脂質異常症などの交絡因子とは別に、肥満の重症度に応じて 3 ～ 5 です。

肥満のCKDの病因における過剰濾過の役割を考慮すると、薬理学的手段による過剰濾過の減弱は、慢性腎不全の発症と進行を遅らせる可能性があります。 利用可能なツールの 1 つは、TGF のアクティブ化です。 尿細管糸球体フィードバック (TGF) は、尿細管流量の変化によって誘発される GFR の変化を指します。 緻密黄斑へのクロライドの送達が増加すると、GFRが減少し、その結果、緻密黄斑に送達される尿細管流量が減少します。 近位尿細管に作用する利尿剤であるアセタゾラミドを投与することにより、緻密黄斑へのクロライド送達の増加を得ることができる。 我々は以前、肥満の被験者にアセタゾラミドを投与すると糸球体の過剰濾過が減弱することを示した。

本研究の目的は、GFR に対するアセタゾラミドの効果が特異的であり、その利尿効果によるものではないことを示すことです。 TGFを活性化しない利尿剤であるフロセミドが、肥満患者のGFRとRPFに及ぼす影響を研究します。

方法

包含基準:

糸球体過剰濾過（クレアチニンクリアランス＞１３０ｍｌ／分）を有する１８～５５歳の１０人の肥満男性（ＢＭＩ＞３０）が研究に含まれる。

除外基準:

次の条件のいずれか:

• 心不全
• -フロセミド、イヌリンまたはアミノ馬尿酸に対する既知のアレルギー
• 高血圧、心疾患、糖尿病の薬理学的治療
• コルチコステロイドまたはNSAIDによる治療

方法:

ナトリウム摂取量の評価のために、腎機能検査研究の前の週に 24 時間の尿収集が行われます。 被験者は、腎機能検査の前日の22.00に300 mgの炭酸リチウムを受け取ります。 就寝時に250mlの水を飲むように指示されます。 腎機能検査は、午前 7 時に 250 ml の水を飲むことを除いて、10 時間の絶食後、午前 8 時に開始します。 クリアランスマーカーの注入および採血のために静脈内カテーテルを各上肢に配置する。 尿素、クレアチニン、タンパク質、グルコース、電解質、血液ガス、インスリン、レニン、アルドステロン、Hba1c、CBC の採血後。 イヌリン (50 mg/kg) と p-アミノ馬尿酸 (8 mg/kg) のプライミング用量が投与されます。 その後、イヌリンとp-アミノ馬尿酸を持続的に注入します。 最初の 60 分間のプライミングでは、200 ～ 300 ml の水を与えます。 その後、自発的な排尿によって、40～60 分の正確なタイミングで 4 回の採尿を行います。 末梢静脈血を採取して、各尿収集をまとめます。 動脈圧は、トレーニングを受けた観察者が仰臥位で 30 分間安静にした後、電子オシロメトリック血圧測定装置 (Datascope, Accutorr) を使用して測定します。 カフは、腕の直径に合わせて適切なサイズにし、腕を心臓の高さに配置します。 研究中に少なくとも4回の測定が行われ、各測定は3回の測定値の平均です。

被験者は、腎機能検査後の1日目の15.00から12時間ごとに20 mgのフロセミドを開始します。 9 回の投与が行われ、最後の投与は 4 日目の午前 7 時です。

20mgのbidフロセミド投与後に血圧が下がらない場合、40mgのbidの用量を使用して4週間後に研究を繰り返す。

検査手順: イヌリンおよび p-アミノ馬尿酸の血漿および尿中濃度は、比色法で分析されます (22,23)。 血清および尿中のリチウムは、ICP-OES（誘導結合プラズマ発光分析装置）法を使用して測定されます。 尿中微量アルブミンは、競合的化学発光酵素イムノアッセイ（Imulite、DPC、ロサンゼルス、カリフォルニア州、米国）によって決定されます。

計算：ＧＦＲは、時間測定されたイヌリンクリアランスの平均値から決定され、腎血漿流量（ＲＰＦ）は、時間測定されたｐ－アミノ馬尿酸クリアランスの平均値から決定される。 リチウムの排泄分画 (FE Li) は、2 回の尿収集を使用して、リチウムクリアランス / GFR として計算されます。 FE Li は、これら 2 つの測定値の平均値として決定されます。 統計分析: グループ間の差の有意性は、対応のあるおよび対応のない両側スチューデントの t 検定によって評価されます。 スチューデントの t 検定は、対数変換後に非正規分布データ (アルブミン排泄率およびリチウム排泄率) に適用されます。 P