Efecto de la furosemida sobre la hiperfiltración glomerular inducida por la obesidad

Casi la mitad de las causas de muerte en el mundo industrializado se deben a enfermedades cardiovasculares. Dos de los principales factores de riesgo de enfermedad CV se han vuelto mucho más prevalentes durante las últimas décadas, alcanzando dimensiones epidémicas en el siglo XXI: la hipertensión y la obesidad. En 2003-2004, el 66 % de la población adulta de EE. UU. tenía un IMC superior a 25, mientras que el 32 % tenía un IMC superior a 30. La hipertensión es más prevalente en sujetos obesos que en sujetos delgados. La relación de causa y efecto entre estas dos condiciones está respaldada por el hecho de que la pérdida de peso se asocia con una disminución de la presión arterial.

La retención de sal por el riñón es uno de los mecanismos importantes involucrados en la patogenia de la hipertensión en la obesidad. Los estudios en modelos animales y en humanos demostraron que en la obesidad se produce un aumento de la reabsorción de sal en los túbulos. Otra anormalidad funcional renal que ocurre en la obesidad es la hiperfiltración glomerular, caracterizada por aumento del FPR y aumento de la TFG hasta el doble del nivel normal. La base estructural de estas anomalías funcionales es la hipertrofia renal y el agrandamiento glomerular.

Estas anomalías funcionales y estructurales tienen consecuencias deletéreas:

1. Aumento de la excreción urinaria de albúmina. La microalbuminuria, un factor de riesgo importante para la enfermedad CV, tiene una alta prevalencia en sujetos obesos.
2. Mayor riesgo de desarrollar glomeruloesclerosis focal y segmentaria, la llamada glomerulopatía relacionada con la obesidad. La incidencia de esta enfermedad se ha multiplicado por 10 en 15 años en los EE.UU.
3. Aumento de la tasa de progresión de la insuficiencia renal crónica en la enfermedad renal no causada principalmente por la obesidad. Después del daño glomerular inicial por cualquier causa, disminuye el número de glomérulos funcionales remanentes. El consiguiente aumento compensatorio en la tasa de filtración de una sola nefrona de estos glomérulos remanentes conduce a un mayor daño glomerular en la enfermedad renal no relacionada con la obesidad. En los obesos con daño renal crónico, la hiperfiltración relacionada con la obesidad amplifica el aumento compensatorio en la TFG de una sola nefrona de las nefronas remanentes, lo que empeora el daño glomerular, independientemente de la causa del daño primario.

La relevancia clínica de estas anomalías se refleja en el fuerte aumento del riesgo de desarrollar enfermedad renal terminal en los obesos. Este riesgo relativo, independientemente de factores de confusión como diabetes mellitus, hipertensión y dislipidemia, es de 3 a 5 según la gravedad de la obesidad .

Teniendo en cuenta el papel de la hiperfiltración en la patogenia de la ERC en los obesos, la atenuación de la hiperfiltración por medios farmacológicos puede ralentizar el desarrollo y la progresión de la insuficiencia renal crónica. Una de las herramientas disponibles es la activación de TGF. La retroalimentación tubuloglomerular (TGF) se refiere a las alteraciones en la TFG que pueden ser inducidas por cambios en la tasa de flujo tubular. Un aumento en el suministro de cloruro a la mácula densa da como resultado una reducción de la TFG, lo que resulta en una disminución de la tasa de flujo tubular entregado a la mácula densa. Se puede obtener un aumento en el aporte de cloruro a la mácula densa mediante la administración de acetazolamida, un diurético que actúa sobre el túbulo proximal. Hemos demostrado previamente que la administración de acetazolamida a sujetos obesos da como resultado una atenuación de la hiperfiltración glomerular.

El objetivo del presente estudio es demostrar que el efecto de la acetazolamida sobre el FG es específico y no debido a su efecto diurético. Estudiaremos los efectos de la furosemida, un diurético que no activa el TGF, sobre el FG y FPR en sujetos obesos.

MÉTODOS

Criterios de inclusión:

Se incluirán en el estudio 10 hombres obesos (IMC>30), de 18 a 55 años, con hiperfiltración glomerular (aclaramiento de creatinina>130 ml/min).

Criterio de exclusión:

Cualquiera de las siguientes condiciones:

• Insuficiencia cardiaca
• Alergia conocida a la furosemida, la inulina o el aminohipurato
• Tratamiento farmacológico para la hipertensión, enfermedad cardiaca, diabetes mellitus
• Tratamiento con corticoides o AINE

Métodos:

Se realizará una recolección de orina de 24 horas durante la semana anterior a los estudios de prueba de función renal para la evaluación de la ingesta de sodio. Los sujetos recibirán 300 mg de carbonato de litio a las 22:00 horas del día anterior a las pruebas de función renal. Se les indicará que beban 250 ml de agua antes de acostarse. Las pruebas de función renal se iniciarán a las 08.00 horas tras un ayuno de 10 horas, excepto un trago de 250 ml de agua a las 07.00 horas. Se colocarán catéteres intravenosos en cada miembro superior para la infusión de marcadores de depuración y toma de muestras de sangre. Después del muestreo de sangre para urea, creatinina, proteínas, glucosa, electrolitos, gases en sangre, insulina, renina, aldosterona, Hba1c, CBC. Se administrará una dosis inicial de inulina (50 mg/kg) y ácido p-aminohipúrico (8 mg/kg). A partir de entonces, la inulina y el ácido p-aminohipúrico se infundirán de forma continua. Se dará una carga de agua de 200-300 ml durante los primeros 60 min de cebado. Luego se obtendrán cuatro recolecciones de orina cronometradas con precisión de 40 a 60 minutos por micción espontánea. Se extraerá sangre venosa periférica para poner entre paréntesis cada recolección de orina. La presión arterial será medida por un observador entrenado, después de 30 minutos de reposo en decúbito supino, utilizando un tensiómetro oscilométrico electrónico (Datascope, Accutorr). El manguito tendrá el tamaño adecuado al diámetro del brazo y el brazo se colocará a la altura del corazón. Se realizarán al menos 4 mediciones durante el estudio, siendo cada medición la media de 3 lecturas.

Los sujetos comenzarán con furosemida 20 mg cada 12 horas, comenzando el día 1 a las 15:00 horas después de los estudios de función renal. Se tomarán nueve dosis, la última dosis el día 4 a las 7 am.

En caso de que la presión arterial no disminuya después de la administración de 20 mg de furosemida dos veces al día, el estudio se repetirá después de 4 semanas usando una dosis de 40 mg dos veces al día.

Procedimientos de laboratorio: Se analizarán las concentraciones plasmáticas y urinarias de inulina y ácido p-aminohipúrico por métodos colorimétricos (22,23). El litio en suero y orina se medirá utilizando el método ICP-OES (espectrómetro de emisión óptica de plasma acoplado por inducción). La microalbúmina en orina se determinará mediante inmunoensayo enzimático quimioluminiscente competitivo (Imulite, DPC, Los Ángeles, CA, EE. UU.).

Cálculos: la TFG se determinará a partir del valor medio de las depuraciones de inulina cronometradas y el flujo plasmático renal (RPF) a partir del valor medio de las depuraciones de p-aminohipurato cronometradas. La excreción fraccionada de litio (FE Li) se calculará como aclaramiento de litio/GFR, utilizando dos recolecciones de orina cronometradas. FE Li se determinará como el valor promedio de estas dos mediciones. Análisis estadístico: la importancia de las diferencias entre los grupos se evaluará mediante la prueba t de Student de dos colas emparejadas y no emparejadas. La prueba t de Student se aplicará a los datos que no se distribuyen normalmente (tasa de excreción de albúmina y excreción fraccional de litio) después de la transformación logarítmica. PAG