Efeito da furosemida na hiperfiltração glomerular induzida pela obesidade

Quase metade das causas de morte no mundo industrializado são devidas a doenças cardiovasculares. Dois dos principais fatores de risco para doenças cardiovasculares tornaram-se muito mais prevalentes nas últimas décadas, atingindo dimensões epidêmicas no século XXI: a hipertensão e a obesidade. Em 2003-2004, 66% da população adulta dos EUA tinha um IMC acima de 25, enquanto 32% tinham um IMC acima de 30. A hipertensão é mais prevalente em obesos do que em indivíduos magros. A relação de causa e efeito entre essas duas condições é suportada por o fato de que a perda de peso está associada a uma diminuição da pressão arterial.

A retenção de sal pelo rim é um dos importantes mecanismos envolvidos na patogênese da hipertensão na obesidade. Estudos em modelos animais e em humanos mostraram que o aumento da reabsorção de sal ocorre nos túbulos na obesidade. Outra anormalidade funcional renal que ocorre na obesidade é a hiperfiltração glomerular, caracterizada por aumento da FPR e aumento da TFG em até duas vezes o nível normal . A base estrutural dessas anormalidades funcionais é a hipertrofia renal e o aumento glomerular.

Essas anormalidades funcionais e estruturais têm consequências deletérias:

1. Aumento da excreção urinária de albumina. A microalbuminúria, um importante fator de risco para doença CV, tem alta prevalência em indivíduos obesos.
2. Aumento do risco de desenvolvimento de glomeruloesclerose segmentar focal, a chamada glomerulopatia relacionada à obesidade. A incidência desta doença multiplicou 10 vezes em 15 anos nos EUA.
3. Aumento da taxa de progressão da insuficiência renal crônica na doença renal não causada principalmente pela obesidade. Após dano glomerular inicial de qualquer causa, o número de glomérulos funcionantes remanescentes diminui. O conseqüente aumento compensatório na taxa de filtração de um único néfron desses glomérulos remanescentes leva a mais dano glomerular na doença renal não relacionada à obesidade. Nos obesos com dano renal crônico, a hiperfiltração relacionada à obesidade amplifica o aumento compensatório em um único néfron GFR de néfrons remanescentes, piorando assim o dano glomerular, independentemente da causa do insulto primário.

A relevância clínica dessas anormalidades é refletida no aumento acentuado do risco de desenvolver doença renal terminal em obesos. Esse risco relativo, independentemente de fatores de confusão como diabetes mellitus, hipertensão e dislipidemia, é de 3 a 5 dependendo da gravidade da obesidade .

Considerando o papel da hiperfiltração na patogênese da DRC em obesos, a atenuação da hiperfiltração por meios farmacológicos pode retardar o desenvolvimento e a progressão da insuficiência renal crônica. Uma das ferramentas disponíveis é a ativação do TGF. O feedback tubuloglomerular (TGF) refere-se às alterações na TFG que podem ser induzidas por alterações na taxa de fluxo tubular. Um aumento na oferta de cloreto para a mácula densa resulta em uma redução na TFG, resultando em uma diminuição na taxa de fluxo tubular entregue à mácula densa. Um aumento no fornecimento de cloreto para a mácula densa pode ser obtido pela administração de acetazolamida, um diurético que atua no túbulo proximal. Mostramos anteriormente que a administração de acetazolamida a indivíduos obesos resulta na atenuação da hiperfiltração glomerular.

O objetivo do presente estudo é mostrar que o efeito da acetazolamida na TFG é específico e não devido ao seu efeito diurético. Estudaremos os efeitos da furosemida, um diurético que não ativa o TGF, sobre a TFG e FPR em obesos.

MÉTODOS

Critério de inclusão:

Serão incluídos no estudo 10 homens obesos (IMC>30), com idades entre 18 e 55 anos, com hiperfiltração glomerular (depuração de creatinina>130 ml/min).

Critério de exclusão:

Qualquer uma das seguintes condições:

• Insuficiência cardíaca
• Alergia conhecida à furosemida, inulina ou amino-hipurato
• Tratamento farmacológico para hipertensão, doença cardíaca, diabetes mellitus
• Tratamento com corticosteroides ou AINEs

Métodos:

Uma coleta de urina de 24 horas será realizada na semana anterior aos estudos de teste de função renal para avaliação da ingestão de sódio. Os indivíduos receberão 300 mg de carbonato de lítio às 22h do dia anterior aos testes de função renal. Eles serão instruídos a beber 250 ml de água na hora de dormir. Os testes de função renal terão início às 08h00, após jejum de 10 horas, exceto a ingestão de 250 ml de água às 07h00. Cateteres intravenosos serão colocados em cada membro superior para infusão de marcadores de depuração e coleta de sangue. Após coleta de sangue para uréia, creatinina, proteínas, glicose, eletrólitos, gases sanguíneos, insulina, renina, aldosterona, Hba1c, hemograma completo. Uma dose inicial de inulina (50 mg/kg) e ácido p-aminohipúrico (8 mg/kg) será administrada. A partir daí, inulina e ácido p-aminohipúrico serão infundidos continuamente. Uma carga de água de 200-300 ml será fornecida durante os primeiros 60 minutos de preparação. Quatro coletas de urina cronometradas com precisão de 40-60 minutos serão então obtidas por micção espontânea. Sangue venoso periférico será coletado para suportar cada coleta de urina. A pressão arterial será aferida por observador treinado, após 30 minutos de repouso em decúbito dorsal, por meio de aparelho eletrônico oscilométrico de pressão arterial (Datascope, Accutorr). A braçadeira terá o tamanho adequado ao diâmetro do braço e o braço posicionado ao nível do coração. Pelo menos 4 medições serão realizadas durante o estudo, cada medição sendo a média de 3 leituras.

Os indivíduos iniciarão furosemida 20 mg a cada 12 horas, começando no dia 1 às 15h após os estudos de função renal. Nove doses serão tomadas, a última dose no dia 4 às 7 da manhã.

Caso a pressão arterial não diminua após a administração de 20 mg bid de furosemida, o estudo será repetido após 4 semanas usando uma dose de 40 mg bid.

Procedimentos laboratoriais: As concentrações plasmáticas e urinárias de inulina e ácido p-aminohipúrico serão analisadas por métodos colorimétricos (22,23). O lítio no soro e na urina será medido pelo método ICP-OES (Inductionly Coupled Plasma Optical Emission Spectrometer). A microalbumina urinária será determinada por imunoensaio enzimático quimioluminescente competitivo (Imulite, DPC, Los Angeles, CA, EUA).

Cálculos: A TFG será determinada a partir do valor médio das depurações cronometradas de inulina e o fluxo plasmático renal (RPF) - a partir do valor médio das depurações cronometradas de p-aminohipurato. A fração de excreção de lítio (FE Li) será calculada como depuração de lítio/TFG, utilizando duas coletas de urina cronometradas. A FE Li será determinada como o valor médio dessas duas medidas. Análise estatística: A significância das diferenças entre os grupos será avaliada pelo teste t de Student bicaudal pareado e não pareado. O teste t de Student será aplicado a dados não normalmente distribuídos (taxa de excreção de albumina e excreção fracionada de lítio) após transformação logarítmica. P