Furosemidin vaikutus liikalihavuuden aiheuttamaan glomerulaariseen hyperfiltraatioon

Lähes puolet teollisen maailman kuolinsyistä johtuu sydän- ja verisuonitaudeista. Kaksi tärkeimmistä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä ovat yleistyneet paljon viime vuosikymmeninä ja saavuttaneet epidemian mittasuhteet 2000-luvulla: verenpainetauti ja liikalihavuus. Vuosina 2003-2004 66 prosentilla Yhdysvaltain aikuisväestöstä BMI oli yli 25 ja 32 prosentilla yli 30. Hypertensio on yleisempää lihavilla kuin laihoilla. Näiden kahden sairauden välistä syy-seuraussuhdetta tukevat mm. se tosiasia, että laihtuminen liittyy verenpaineen laskuun.

Munuaisten suolaretentio on yksi tärkeimmistä mekanismeista, jotka liittyvät liikalihavuuden verenpainetaudin patogeneesiin. Eläinmalleilla ja ihmisillä tehdyt tutkimukset osoittivat, että liikalihavuuden tubuluksissa esiintyy lisääntynyttä suolan takaisinimeytymistä. Toinen lihavuudessa esiintyvä munuaisten toiminnallinen poikkeavuus on glomerulusten hyperfiltraatio, jolle on ominaista lisääntynyt RPF ja kohonnut GFR jopa kaksinkertaiseksi normaalitasosta. Näiden toiminnallisten poikkeavuuksien rakenteellinen perusta on munuaisten hypertrofia ja glomerulusten laajentuminen.

Näillä toiminnallisilla ja rakenteellisilla poikkeavuuksilla on haitallisia seurauksia:

1. Lisääntynyt albumiinin erittyminen virtsaan. Mikroalbuminuria, tärkeä sydän- ja verisuonitautien riskitekijä, on yleistynyt lihavilla henkilöillä.
2. Lisääntynyt riski fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin, ns. lihavuuteen liittyvän glomerulopatian, kehittymiselle. Tämän taudin ilmaantuvuus on moninkertaistunut 10-kertaiseksi 15 vuodessa Yhdysvalloissa.
3. Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan lisääntynyt etenemisnopeus munuaissairaudessa, joka ei johdu ensisijaisesti liikalihavuudesta. Mistä tahansa syystä aiheutuneen alkuperäisen glomerulusvaurion jälkeen jäljellä olevien toimivien glomerulusten määrä vähenee. Seurauksena näiden jäännösglomerulusten yhden nefronin suodatusnopeuden kompensoiva lisääntyminen johtaa munuaiskerästen lisävaurioihin munuaissairaudessa, joka ei liity liikalihavuuteen. Lihavilla, joilla on krooninen munuaisvaurio, liikalihavuuteen liittyvä hyperfiltraatio voimistaa jäännösnefronien yhden nefronin GFR:n kompensoivaa kasvua, mikä pahentaa glomerulusvaurioita riippumatta primaarisen vaurion syystä.

Näiden poikkeavuuksien kliininen merkitys näkyy jyrkänä riskin kehittyä loppuvaiheen munuaissairaudessa lihavilla. Tämä suhteellinen riski, riippumatta tekijöistä, kuten diabetes melliuksesta, kohonneesta verenpaineesta ja dyslipidemiasta, on 3–5 liikalihavuuden vakavuudesta riippuen.

Ottaen huomioon hyperfiltraation roolin CKD:n patogeneesissä liikalihavilla, hyperfiltraation vaimentaminen farmakologisin keinoin voi hidastaa kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä ja etenemistä. Yksi käytettävissä olevista työkaluista on TGF:n aktivointi. Tubuloglomerulaarinen palaute (TGF) viittaa GFR:n muutoksiin, jotka voivat aiheutua putkien virtausnopeuden muutoksista. Lisääntynyt kloridin toimitus makula densaan johtaa GFR:n vähenemiseen, mikä johtaa makula densaan toimitetun putkimaisen virtausnopeuden laskuun. Lisääntynyt kloridin kulku makula densaan voidaan saavuttaa antamalla asetatsolamidia, diureettia, joka vaikuttaa proksimaaliseen tubulukseen. Olemme aiemmin osoittaneet, että asetatsolamidin antaminen lihaville henkilöille johtaa glomerulusten hyperfiltraation heikkenemiseen.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on osoittaa, että asetatsolamidin vaikutus GFR:ään on spesifinen eikä johdu sen diureettisesta vaikutuksesta. Tutkimme furosemidin, diureetin, joka ei aktivoi TGF:ää, vaikutuksia GFR:ään ja RPF:ään lihavilla henkilöillä.

MENETELMÄT

Sisällyttämiskriteerit:

Tutkimukseen otetaan mukaan 10 lihavaa miestä (BMI > 30), iältään 18-55 vuotta, joilla on glomerulusten hyperfiltraatio (kreatiniinipuhdistuma > 130 ml/min).

Poissulkemiskriteerit:

Jokin seuraavista ehdoista:

• Sydämen vajaatoiminta
• Tunnettu allergia furosemidille, inuliinille tai aminohippuraatille
• Lääkehoito verenpainetautiin, sydänsairauksiin, diabetekseen
• Hoito kortikosteroideilla tai tulehduskipulääkkeillä

Menetelmät:

Munuaisten toimintakokeita edeltävän viikon aikana suoritetaan 24 tunnin virtsankeräys natriumin saannin arvioimiseksi. Koehenkilöt saavat 300 mg litiumkarbonaattia klo 22.00 munuaisten toimintakokeita edeltävänä päivänä. Heitä neuvotaan juomaan 250 ml vettä nukkumaan mennessä. Munuaisten toimintakokeet alkavat klo 8.00 10 tunnin paaston jälkeen, lukuun ottamatta 250 ml:n vettä juomista klo 7.00. Laskimonsisäiset katetrit sijoitetaan jokaiseen yläraajaan puhdistumamerkkien infuusiota ja verinäytteitä varten. Verinäytteen oton jälkeen urea, kreatiniini, proteiinit, glukoosi, elektrolyytit, verikaasut, insuliini, reniini, aldosteroni, Hba1c, CBC. Aloitusannos inuliinia (50 mg/kg) ja p-aminohippurihappoa (8 mg/kg) annetaan. Sen jälkeen inuliinia ja p-aminohippurihappoa infusoidaan jatkuvasti. 200-300 ml vesilataus annetaan ensimmäisen 60 minuutin aikana. Neljä tarkasti ajoitettua 40-60 minuutin virtsanottoa saadaan sitten spontaanilla tyhjennyksellä. Perifeeristä laskimoveria otetaan jokaisen virtsan keräämiseen. Koulutettu tarkkailija mittaa valtimopaineen 30 minuutin levon jälkeen makuuasennossa käyttämällä elektronista oskillometristä verenpaineen mittauslaitetta (Datascope, Accutorr). Mansetti on sopivan kokoinen käsivarren halkaisijan mukaan ja käsivarsi sydämen tasolla. Tutkimuksen aikana suoritetaan vähintään 4 mittausta, joista jokainen on kolmen lukeman keskiarvo.

Koehenkilöt aloitetaan furosemidilla 20 mg 12 tunnin välein alkaen ensimmäisenä päivänä klo 15.00 munuaisten toimintatutkimusten jälkeen. Yhdeksän annosta otetaan, viimeinen annos 4. päivänä klo 7.00.

Jos verenpaine ei laske furosemidin 20 mg kahdesti antamisen jälkeen, tutkimus toistetaan 4 viikon kuluttua annoksella 40 mg kahdesti kahdesti.

Laboratoriotoimenpiteet: Inuliinin ja p-aminohippurihapon pitoisuudet plasmassa ja virtsassa analysoidaan kolorimetrisillä menetelmillä (22,23). Litium seerumissa ja virtsassa mitataan ICP-OES (Inductively Coupled Plasma Optical Emission Spectrometer) -menetelmällä. Virtsan mikroalbumiini määritetään kilpailevalla kemiluminesenssientsyymi-immunomäärityksellä (Imulite, DPC, Los Angeles, CA, USA).

Laskelmat: GFR määritetään ajastettujen inuliinipuhdistumien keskiarvosta ja munuaisplasmavirtauksesta (RPF) - ajastettujen p-aminohippuraattipuhdistumien keskiarvosta. Litiumin fraktionaalinen erittyminen (FE Li) lasketaan litiumin puhdistumana / GFR:nä käyttäen kahta ajastettua virtsan keräystä. FE Li määritetään näiden kahden mittauksen keskiarvoksi. Tilastollinen analyysi: Ryhmien välisten erojen merkitys arvioidaan parillisen ja parittoman Studentin t-testin avulla. Studentin t-testiä sovelletaan ei-normaalisti jakautuneisiin tietoihin (albumiinin erittymisnopeus ja litiumin murto-osainen erittyminen) log-muunnoksen jälkeen. P