Wpływ furosemidu na hiperfiltrację kłębuszkową wywołaną otyłością

Prawie połowa przyczyn zgonów w świecie uprzemysłowionym to choroby sercowo-naczyniowe. Dwa z głównych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych stały się znacznie bardziej rozpowszechnione w ostatnich dziesięcioleciach, osiągając rozmiary epidemii w XXI wieku: nadciśnienie i otyłość. W latach 2003-2004 66% dorosłej populacji USA miało BMI powyżej 25, a 32% miało BMI powyżej 30. Nadciśnienie tętnicze występuje częściej u osób otyłych niż u osób szczupłych. Związek przyczynowo-skutkowy między tymi dwoma stanami jest wspierany przez fakt, że utrata masy ciała wiąże się ze spadkiem ciśnienia krwi.

Zatrzymywanie soli w nerkach jest jednym z ważnych mechanizmów zaangażowanych w patogenezę nadciśnienia tętniczego w otyłości. Badania na modelach zwierzęcych i na ludziach wykazały, że w kanalikach otyłych dochodzi do zwiększonej resorpcji zwrotnej soli. Inną nieprawidłowością czynności nerek występującą w otyłości jest hiperfiltracja kłębuszkowa, charakteryzująca się zwiększonym RPF i zwiększonym GFR nawet dwukrotnie w stosunku do normy. Podstawą strukturalną tych nieprawidłowości czynnościowych jest przerost nerek i powiększenie kłębuszków nerkowych.

Te funkcjonalne i strukturalne nieprawidłowości mają szkodliwe konsekwencje:

1. Zwiększone wydalanie albumin z moczem. Mikroalbuminuria, ważny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, występuje często u osób otyłych.
2. Zwiększone ryzyko rozwoju ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych, tzw. glomerulopatii związanej z otyłością. Częstość występowania tej choroby w USA wzrosła 10-krotnie w ciągu 15 lat.
3. Zwiększone tempo progresji przewlekłej niewydolności nerek w chorobach nerek, które nie są pierwotnie spowodowane otyłością. Po początkowym uszkodzeniu kłębuszków z jakiejkolwiek przyczyny, liczba pozostałych funkcjonujących kłębuszków zmniejsza się. Wynikający z tego kompensacyjny wzrost szybkości filtracji pojedynczego nefronu tych pozostałych kłębuszków nerkowych prowadzi do dalszego uszkodzenia kłębuszków nerkowych w chorobie nerek niezwiązanej z otyłością. U osób otyłych z przewlekłym uszkodzeniem nerek hiperfiltracja związana z otyłością wzmacnia kompensacyjną augmentację w pojedynczym nefronie GFR pozostałych nefronów, pogarszając w ten sposób uszkodzenie kłębuszków nerkowych, niezależnie od przyczyny pierwotnego urazu.

Kliniczne znaczenie tych nieprawidłowości znajduje odzwierciedlenie w gwałtownym wzroście ryzyka rozwoju schyłkowej niewydolności nerek u osób otyłych. To względne ryzyko, niezależnie od czynników zakłócających, takich jak cukrzyca, nadciśnienie i dyslipidemia, wynosi od 3 do 5, w zależności od ciężkości otyłości.

Biorąc pod uwagę rolę hiperfiltracji w patogenezie PChN u osób otyłych, farmakologiczne osłabianie hiperfiltracji może spowolnić rozwój i progresję przewlekłej niewydolności nerek. Jednym z dostępnych narzędzi jest aktywacja TGF. Sprzężenie zwrotne kanalikowo-kłębuszkowe (TGF) odnosi się do zmian GFR, które mogą być wywołane przez zmiany natężenia przepływu w kanalikach. Zwiększenie dostarczania chlorków do plamki gęstej powoduje zmniejszenie GFR, co skutkuje zmniejszeniem natężenia przepływu rurkowego dostarczanego do plamki gęstej. Zwiększenie dostarczania chlorków do plamki gęstej można uzyskać podając acetazolamid, środek moczopędny działający na kanaliki proksymalne. Wcześniej wykazaliśmy, że podawanie acetazolamidu osobom otyłym powoduje osłabienie hiperfiltracji kłębuszkowej.

Celem niniejszej pracy jest wykazanie, że wpływ acetazolamidu na GFR jest specyficzny, a nie wynikający z jego działania moczopędnego. Będziemy badać wpływ furosemidu, diuretyku, który nie aktywuje TGF na GFR i RPF u osób otyłych.

METODY

Kryteria przyjęcia:

Badaniem zostanie objętych 10 otyłych mężczyzn (BMI>30), w wieku od 18 do 55 lat, z hiperfiltracją kłębuszkową (klirens kreatyniny >130 ml/min).

Kryteria wyłączenia:

Którykolwiek z następujących warunków:

• Niewydolność serca
• Znana alergia na furosemid, inulinę lub aminohipuran
• Leczenie farmakologiczne nadciśnienia tętniczego, chorób serca, cukrzycy
• Leczenie kortykosteroidami lub NLPZ

Metody:

W tygodniu poprzedzającym badania czynności nerek w celu oceny spożycia sodu zostanie przeprowadzona 24-godzinna zbiórka moczu. Badani otrzymają 300 mg węglanu litu o godzinie 22.00 na dzień przed badaniem czynności nerek. Zostaną poinstruowani, aby wypić 250 ml wody przed snem. Badania czynności nerek rozpoczną się o godzinie 08:00 po 10-godzinnym poście, z wyjątkiem wypicia 250 ml wody o godzinie 07:00. Cewniki dożylne zostaną umieszczone w każdej kończynie górnej w celu infuzji znaczników klirensu i pobrania krwi. Po pobraniu krwi na mocznik, kreatyninę, białka, glukozę, elektrolity, gazometrię, insulinę, reninę, aldosteron, Hba1c, CBC. Zostanie podana dawka pierwotna inuliny (50 mg/kg) i kwasu p-aminohipurowego (8 mg/kg). Następnie inulina i kwas p-aminohipurowy będą podawane w ciągłym wlewie. Podczas pierwszego 60-minutowego zalewania zostanie podane 200-300 ml wody. Cztery dokładnie zaplanowane zbiórki moczu trwające 40-60 minut zostaną następnie uzyskane przez spontaniczne oddawanie moczu. Krew z żył obwodowych zostanie pobrana w celu uchwycenia każdej zbiórki moczu. Ciśnienie tętnicze będzie mierzone przez przeszkolonego obserwatora, po 30 minutach odpoczynku w pozycji leżącej, za pomocą elektronicznego oscylometrycznego urządzenia do pomiaru ciśnienia krwi (Datascope, Accutorr). Mankiet będzie odpowiednio dobrany do średnicy ramienia i ramienia ustawionego na wysokości serca. Podczas badania zostaną wykonane co najmniej 4 pomiary, przy czym każdy pomiar będzie średnią z 3 odczytów.

Pacjentom rozpocznie się podawanie furosemidu 20 mg co 12 godzin, zaczynając pierwszego dnia o godzinie 15.00 po badaniach funkcji nerek. Zostanie przyjętych dziewięć dawek, ostatnia dawka w dniu 4 o godzinie 7 rano.

W przypadku braku obniżenia ciśnienia krwi po podaniu furosemidu w dawce 20 mg dwa razy na dobę, badanie zostanie powtórzone po 4 tygodniach z zastosowaniem dawki 40 mg dwa razy na dobę.

Procedury laboratoryjne: Stężenia inuliny i kwasu p-aminohipurowego w osoczu iw moczu będą analizowane metodami kolorymetrycznymi (22,23). Lit w surowicy i moczu będzie mierzony metodą ICP-OES (Inductively Coupled Plasma Optical Emission Spectrometer). Mikroalbumina w moczu zostanie oznaczona za pomocą konkurencyjnego testu immunoenzymatycznego chemiluminescencyjnego (Imulite, DPC, Los Angeles, CA, USA).

Obliczenia: GFR zostanie wyznaczony ze średniej wartości dla czasowych klirensów inuliny, a nerkowy przepływ osocza (RPF) - ze średniej wartości dla czasowych klirensów p-aminohipuranu. Ułamkowe wydalanie litu (FE Li) zostanie obliczone jako klirens litu / GFR, przy użyciu dwóch okresowych zbiórek moczu. FE Li zostanie określone jako średnia wartość dla tych dwóch pomiarów. Analiza statystyczna: Istotność różnic między grupami zostanie oceniona za pomocą dwustronnego testu t-Studenta dla par i niesparowanych par. Test t-Studenta zostanie zastosowany do danych o rozkładzie innym niż normalny (szybkość wydalania albumin i ułamkowe wydalanie litu) po transformacji logarytmicznej. P