Účinek furosemidu na glomerulární hyperfiltraci vyvolanou obezitou

Téměř polovina příčin úmrtí v průmyslovém světě je způsobena kardiovaskulárními chorobami. Dva z hlavních rizikových faktorů KV onemocnění se v posledních desetiletích staly mnohem častějšími a v 21. století dosáhly epidemických rozměrů: hypertenze a obezita. V letech 2003-2004 mělo 66 % dospělé populace USA BMI nad 25, zatímco 32 % mělo BMI nad 30. Hypertenze je častější u obézních než u hubených jedinců. Vztah příčiny a účinku mezi těmito dvěma stavy je podporován skutečnost, že hubnutí je spojeno s poklesem krevního tlaku.

Zadržování soli ledvinami je jedním z důležitých mechanismů, které se podílejí na patogenezi hypertenze u obezity. Studie na zvířecích modelech a na lidech ukázaly, že při obezitě dochází ke zvýšené reabsorpci soli v tubulech. Další renální funkční abnormalitou vyskytující se u obezity je glomerulární hyperfiltrace, charakterizovaná zvýšenou RPF a zvýšenou GFR až na dvojnásobek normální úrovně. Strukturálním základem těchto funkčních abnormalit je renální hypertrofie a glomerulární zvětšení.

Tyto funkční a strukturální abnormality mají škodlivé důsledky:

1. Zvýšené vylučování albuminu močí. Mikroalbuminurie, důležitý rizikový faktor KV onemocnění, má vysokou prevalenci u obézních subjektů.
2. Zvýšené riziko rozvoje fokální segmentální glomerulosklerózy, tzv. obezity související glomerulopatie. Výskyt tohoto onemocnění se během 15 let v USA 10krát znásobil.
3. Zvýšená rychlost progrese chronické renální insuficience u onemocnění ledvin, které není primárně způsobeno obezitou. Po počátečním poškození glomerulů z jakékoli příčiny se počet zbývajících funkčních glomerulů snižuje. Následné kompenzační zvýšení rychlosti filtrace jednotlivých nefronů těchto zbytkových glomerulů vede k dalšímu glomerulárnímu poškození u onemocnění ledvin, které nesouvisí s obezitou. U obézních s chronickým renálním poškozením hyperfiltrace související s obezitou zesiluje kompenzační augmentaci v jediné nefronové GFR zbytkových nefronů, a tím zhoršuje glomerulární poškození, bez ohledu na příčinu primárního poškození.

Klinický význam těchto abnormalit se odráží v prudkém zvýšení rizika rozvoje konečného stádia renálního onemocnění u obézních. Toto relativní riziko, nezávisle na zmatcích, jako je diabetes mellitus, hypertenze a dyslipidémie, je 3 až 5 v závislosti na závažnosti obezity.

Vzhledem k roli hyperfiltrace v patogenezi CKD u obézních může útlum hyperfiltrace farmakologickými prostředky zpomalit rozvoj a progresi chronického selhání ledvin. Jedním z dostupných nástrojů je aktivace TGF. Tubuloglomerulární zpětná vazba (TGF) se týká změn v GFR, které mohou být vyvolány změnami rychlosti tubulárního průtoku. Zvýšení dodávky chloridů do macula densa má za následek snížení GFR, což má za následek snížení tubulární průtokové rychlosti dodávané do macula densa. Zvýšení dodávky chloridů do macula densa lze dosáhnout podáním acetazolamidu, diuretika působícího na proximální tubuly. Již dříve jsme ukázali, že podávání acetazolamidu obézním subjektům vede k utlumení glomerulární hyperfiltrace.

Cílem této studie je ukázat, že účinek acetazolamidu na GFR je specifický a není způsoben jeho diuretickým účinkem. Budeme studovat účinky furosemidu, diuretika, které neaktivuje TGF , na GFR a RPF u obézních subjektů.

METODY

Kritéria pro zařazení:

Do studie bude zahrnuto 10 obézních mužů (BMI>30), ve věku 18 až 55 let, s glomerulární hyperfiltrací (clearance kreatininu>130 ml/min).

Kritéria vyloučení:

Jakákoli z následujících podmínek:

• Srdeční selhání
• Známá alergie na furosemid, inulin nebo amino-hippurát
• Farmakologická léčba hypertenze, srdečních chorob, diabetes mellitus
• Léčba kortikosteroidy nebo NSAID

Metody:

24hodinový sběr moči bude proveden během týdne před testem renálních funkcí pro posouzení příjmu sodíku. Subjekty dostanou 300 mg uhličitanu lithného ve 22:00 den před testy funkce ledvin. Dostanou pokyn, aby před spaním vypili 250 ml vody. Testy funkce ledvin začnou v 08:00 hodin po 10hodinovém hladovění, s výjimkou vypití 250 ml vody v 07:00 hodin. Intravenózní katétry budou umístěny do každé horní končetiny pro infuzi markerů clearance a odběr krve. Po odběru krve na močovinu, kreatinin, proteiny, glukózu, elektrolyty, krevní plyny, inzulín, renin, aldosteron, Hbalc, CBC. Bude podána primární dávka inulinu (50 mg/kg) a kyseliny p-aminohipurové (8 mg/kg). Poté budou inulin a kyselina p-aminohippurová podávány kontinuální infuzí. Během prvních 60 minut bude aplikováno 200-300 ml vody. Spontánním vyprazdňováním pak budou získány čtyři přesně načasované sběry moči po dobu 40-60 minut. Ke každému odběru moči bude odebrána periferní žilní krev. Arteriální tlak bude měřen vyškoleným pozorovatelem po 30 minutách klidu v poloze na zádech pomocí elektronického oscilometrického přístroje na měření krevního tlaku (Datascope, Accutorr). Manžeta bude vhodně dimenzována podle průměru paže a paže bude umístěna na úrovni srdce. Během studie budou provedena alespoň 4 měření, přičemž každé měření je průměrem ze 3 měření.

Subjekty začnou užívat furosemid 20 mg každých 12 hodin, počínaje 1. dnem v 15:00 po studiích renálních funkcí. Užije se devět dávek, poslední dávka 4. den v 7 hodin ráno.

V případě, že se krevní tlak nesníží po podání 20 mg furosemidu dvakrát denně, studie se zopakuje po 4 týdnech s použitím dávky 40 mg dvakrát denně.

Laboratorní postupy: Koncentrace inulinu a kyseliny p-aminohippurové v plazmě a v moči budou analyzovány kolorimetrickými metodami (22,23). Lithium v ​​séru a moči bude měřeno metodou ICP-OES (Inductively Coupled Plasma Optical Emission Spectrometer). Mikroalbumin v moči bude stanoven kompetitivní chemiluminiscenční enzymovou imunoanalýzou (Imulite, DPC, Los Angeles, CA, USA).

Výpočty: GFR bude stanovena z průměrné hodnoty pro časované clearance inulinu a renální plazmatický průtok (RPF) - z průměrné hodnoty pro časované clearance p-aminohippurátu. Frakční vylučování lithia (FE Li) bude vypočteno jako clearance lithia / GFR pomocí dvou časovaných sběrů moči. FE Li bude stanovena jako průměrná hodnota pro tato dvě měření. Statistická analýza: Významnost rozdílů mezi skupinami bude hodnocena párovým a nepárovým dvoustranným Studentovým t-testem. Studentův t-test bude aplikován na nenormálně distribuovaná data (rychlost vylučování albuminu a frakční vylučování lithia) po log transformaci. P