Virkning af furosemid på fedme-induceret glomerulær hyperfiltration

Næsten halvdelen af ​​dødsårsagerne i den industrielle verden skyldes hjerte-kar-sygdomme. To af de vigtigste risikofaktorer for CV-sygdom er blevet meget mere udbredt i løbet af de sidste årtier og nåede epidemiske dimensioner i det 21. århundrede: hypertension og fedme. I 2003-2004 havde 66 % af den voksne amerikanske befolkning et BMI over 25, mens 32 % havde et BMI over 30. Hypertension er mere udbredt hos overvægtige end hos slanke personer. Årsag og virkning sammenhængen mellem disse to tilstande understøttes af det faktum, at vægttab er forbundet med et fald i blodtrykket.

Saltretention i nyrerne er en af ​​de vigtige mekanismer involveret i patogenesen af ​​hypertension ved fedme. Undersøgelser i dyremodeller og hos mennesker viste, at øget saltreabsorption forekommer i tubuli ved fedme. En anden nyrefunktionel abnormitet, der forekommer ved fedme, er glomerulær hyperfiltration, karakteriseret ved øget RPF og øget GFR op til det dobbelte af det normale niveau. Det strukturelle grundlag for disse funktionelle abnormiteter er nyrehypertrofi og glomerulær udvidelse.

Disse funktionelle og strukturelle abnormiteter har skadelige konsekvenser:

1. Øget albuminudskillelse i urinen. Mikroalbuminuri, en vigtig risikofaktor for CV-sygdom, har en høj prævalens hos overvægtige personer.
2. Øget risiko for udvikling af fokal segmentel glomerulosklerose, den såkaldte fedme-relateret glomerulopati. Forekomsten af ​​denne sygdom er mangedoblet 10 gange inden for 15 år i USA.
3. Øget hastighed for progression af kronisk nyreinsufficiens ved nyresygdom, der ikke primært er forårsaget af fedme. Efter initial glomerulær skade af enhver årsag falder antallet af resterende fungerende glomeruli. Den deraf følgende kompenserende stigning i enkelt nefronfiltreringshastighed af disse resterende glomeruli fører til yderligere glomerulær skade ved nyresygdom, der ikke er relateret til fedme. Hos overvægtige med kronisk nyreskade forstærker den fedmerelaterede hyperfiltrering den kompensatoriske forøgelse i enkelt nefron-GFR af resterende nefroner, hvilket forværrer glomerulær skade, uanset årsagen til den primære fornærmelse.

Den kliniske relevans af disse abnormiteter afspejles i den kraftige stigning i risikoen for at udvikle nyresygdom i slutstadiet hos overvægtige. Denne relative risiko, uafhængigt af konfoundere som diabetes mellitus, hypertension og dyslipidæmi, er 3 til 5 afhængigt af sværhedsgraden af ​​fedme.

I betragtning af hyperfiltreringens rolle i patogenesen af ​​CKD hos overvægtige, kan svækkelse af hyperfiltrering med farmakologiske midler bremse udviklingen og progressionen af ​​kronisk nyresvigt. Et af de tilgængelige værktøjer er aktivering af TGF. Tubuloglomerulær feedback (TGF) refererer til ændringerne i GFR, der kan induceres af ændringer i tubulær flowhastighed. En stigning i leveringen af ​​chlorid til macula densa resulterer i en reduktion i GFR, hvilket resulterer i et fald i den rørformede flowhastighed, der leveres til macula densa. En stigning i chloridafgivelsen til macula densa kan opnås ved at administrere acetazolamid, et diuretikum, der virker på den proksimale tubuli. Vi har tidligere vist, at administration af acetazolamid til overvægtige personer resulterer i svækkelse af glomerulær hyperfiltration.

Formålet med nærværende undersøgelse er at vise, at virkningen af ​​acetazolamid på GFR er specifik og ikke på grund af dens vanddrivende effekt. Vi vil studere virkningerne af furosemid, et diuretikum, som ikke aktiverer TGF, på GFR og RPF hos overvægtige personer.

METODER

Inklusionskriterier:

10 overvægtige mænd (BMI>30), i alderen 18 til 55 år, med glomerulær hyperfiltration (kreatininclearance>130 ml/min) vil blive inkluderet i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

Enhver af følgende betingelser:

• Hjertefejl
• Kendt allergi over for furosemid, inulin eller amino-hippurat
• Farmakologisk behandling for hypertension, hjertesygdomme, diabetes mellitus
• Behandling med kortikosteroider eller NSAID

Metoder:

En 24-timers urinopsamling vil blive udført i løbet af ugen forud for nyrefunktionstestundersøgelserne til vurdering af natriumindtagelse. Forsøgspersonerne vil modtage 300 mg lithiumcarbonat kl. 22.00 dagen før nyrefunktionstestene. De vil blive instrueret i at drikke 250 ml vand ved sengetid. Nyrefunktionstests starter kl. 08.00 efter en 10-timers faste, undtagen en drink på 250 ml vand kl. 07.00. Intravenøse katetre vil blive placeret i hver øvre ekstremitet til infusion af clearance-markører og blodprøvetagning. Efter blodprøvetagning for urinstof, kreatinin, proteiner, glucose, elektrolytter, blodgasser, insulin, renin, aldosteron, Hba1c, CBC. En priming dosis af inulin (50 mg/kg) og p-aminohippursyre (8 mg/kg) vil blive indgivet. Derefter vil inulin og p-aminohippursyre blive infunderet kontinuerligt. Der vil blive givet 200-300 ml vand i løbet af de første 60 min. Fire nøjagtigt timede urinopsamlinger på 40-60 minutter vil derefter blive opnået ved spontan tømning. Perifert veneblod vil blive udtaget til parentes for hver urinopsamling. Arterielt tryk vil blive målt af en trænet observatør efter 30 minutters hvile i liggende stilling ved hjælp af en elektronisk oscillometrisk blodtryksmåler (Datascope, Accutorr). Manchetten vil være passende dimensioneret til armens diameter og armen placeret i hjertehøjde. Der udføres mindst 4 målinger i løbet af undersøgelsen, hvor hver måling er gennemsnittet af 3 aflæsninger.

Forsøgspersonerne vil blive startet på furosemid 20 mg hver 12. time, startende på dag 1 kl. 15.00 efter nyrefunktionsundersøgelserne. Ni doser vil blive taget, den sidste dosis på dag 4 kl. 7.00.

I tilfælde af at blodtrykket ikke falder efter administration af 20 mg furosemid to gange dagligt, vil undersøgelsen blive gentaget efter 4 uger med en dosis på 40 mg to gange dagligt.

Laboratorieprocedurer: Plasma- og urinkoncentrationer af inulin og p-aminohippursyre vil blive analyseret ved kolorimetriske metoder (22,23). Lithium i serum og urin vil blive målt ved hjælp af ICP-OES (Inductively Coupled Plasma Optical Emission Spectrometer) metoden. Urin mikroalbumin vil blive bestemt ved konkurrerende kemiluminescerende enzym immunoassay (Imulite, DPC, Los Angeles, CA, USA).

Beregninger: GFR vil blive bestemt ud fra gennemsnitsværdien for de tidsindstillede inulinclearances, og renal plasma flow (RPF) - ud fra gennemsnitsværdien for de timede p-aminohippurat clearances. Den fraktionerede udskillelse af lithium (FE Li) vil blive beregnet som lithiumclearance/GFR ved hjælp af to tidsbestemte urinopsamlinger. FE Li vil blive bestemt som gennemsnitsværdien for disse to målinger. Statistisk Analyse: Betydningen af ​​forskelle mellem grupper vil blive evalueret ved parret og uparret tosidet Students t-test. Elevens t-test vil blive anvendt på ikke-normalfordelte data (albuminudskillelseshastighed og fraktioneret lithiumudskillelse) efter log-transformation. P