Влияние фуросемида на вызванную ожирением клубочковую гиперфильтрацию

Почти половина причин смерти в промышленно развитых странах связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Два основных фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний стали гораздо более распространенными в последние десятилетия, достигнув масштабов эпидемии в 21 веке: гипертония и ожирение. В 2003-2004 гг. 66% взрослого населения США имели ИМТ более 25, в то время как 32% имели ИМТ более 30. Гипертония чаще встречается у тучных людей, чем у худых. Причинно-следственная связь между этими двумя состояниями подтверждается тот факт, что потеря веса связана со снижением артериального давления.

Задержка солей почками является одним из важных механизмов, участвующих в патогенезе артериальной гипертензии при ожирении. Исследования на животных моделях и у людей показали, что при ожирении в канальцах происходит повышенная реабсорбция соли. Другим нарушением функции почек, возникающим при ожирении, является гломерулярная гиперфильтрация, характеризующаяся увеличением RPF и повышением СКФ почти в два раза по сравнению с нормальным уровнем. Структурной основой этих функциональных нарушений является гипертрофия почек и увеличение клубочков.

Эти функциональные и структурные аномалии имеют пагубные последствия:

1. Увеличение экскреции альбумина с мочой. Микроальбуминурия, важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, широко распространена у лиц с ожирением.
2. Повышен риск развития фокально-сегментарного гломерулосклероза, так называемой гломерулопатии, связанной с ожирением. Заболеваемость этим заболеванием увеличилась в 10 раз за 15 лет в США.
3. Повышенная скорость прогрессирования хронической почечной недостаточности при заболеваниях почек, не обусловленных в первую очередь ожирением. После первоначального повреждения клубочков по любой причине количество оставшихся функционирующих клубочков уменьшается. Последующее компенсаторное увеличение скорости фильтрации отдельных нефронов этих остатков клубочков приводит к дальнейшему повреждению клубочков при заболевании почек, не связанном с ожирением. При ожирении с хроническим повреждением почек гиперфильтрация, связанная с ожирением, усиливает компенсаторное увеличение СКФ одиночного нефрона остаточных нефронов, тем самым усугубляя гломерулярное повреждение, независимо от причины первичного инсульта.

Клиническая значимость этих отклонений отражается в резком повышении риска развития терминальной стадии почечной недостаточности у лиц с ожирением. Этот относительный риск, независимо от сопутствующих факторов, таких как сахарный диабет, артериальная гипертензия и дислипидемия, составляет от 3 до 5 в зависимости от тяжести ожирения.

Учитывая роль гиперфильтрации в патогенезе ХБП у лиц с ожирением, ослабление гиперфильтрации фармакологическими средствами может замедлить развитие и прогрессирование хронической почечной недостаточности. Одним из доступных инструментов является активация TGF. Тубулогломерулярная обратная связь (TGF) относится к изменениям СКФ, которые могут быть вызваны изменениями канальцевой скорости потока. Увеличение поступления хлоридов в плотное пятно приводит к снижению СКФ, что приводит к уменьшению канальцевой скорости потока, доставляемого в плотное пятно. Увеличить доставку хлоридов к плотному пятну можно путем введения ацетазоламида, диуретика, действующего на проксимальные канальцы. Ранее мы показали, что введение ацетазоламида субъектам с ожирением приводит к ослаблению клубочковой гиперфильтрации.

Цель настоящего исследования — показать, что влияние ацетазоламида на СКФ является специфическим и не связано с его диуретическим эффектом. Мы изучим влияние фуросемида, диуретика, который не активирует TGF, на СКФ и RPF у пациентов с ожирением.

МЕТОДЫ

Критерии включения:

В исследование будут включены 10 мужчин с ожирением (ИМТ>30) в возрасте от 18 до 55 лет, с гломерулярной гиперфильтрацией (клиренс креатинина>130 мл/мин).

Критерий исключения:

Любое из следующих условий:

• Сердечная недостаточность
• Известная аллергия на фуросемид, инулин или аминогиппурат
• Фармакологическое лечение гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета
• Лечение кортикостероидами или НПВП

Методы:

Сбор мочи за 24 часа будет проводиться в течение недели до исследования функции почек для оценки потребления натрия. Субъекты получат 300 мг карбоната лития в 22:00 за день до проверки функции почек. Им будет рекомендовано выпивать 250 мл воды перед сном. Тесты функции почек начинаются в 08:00 после 10-часового голодания, за исключением приема 250 мл воды в 07:00. В каждую верхнюю конечность будут помещены внутривенные катетеры для инфузии маркеров клиренса и забора крови. После забора крови на мочевину, креатинин, белки, глюкозу, электролиты, газы крови, инсулин, ренин, альдостерон, Hba1c, общий анализ крови. Будет введена первичная доза инулина (50 мг/кг) и п-аминогиппуровой кислоты (8 мг/кг). После этого будут непрерывно вводить инулин и п-аминогиппуровую кислоту. Водная нагрузка 200-300 мл будет дана в течение первых 60-минутной заправки. Затем путем самопроизвольного мочеиспускания получают четыре точно рассчитанных по времени сбора мочи по 40-60 минут. Периферическая венозная кровь будет взята для определения каждого сбора мочи. Артериальное давление будет измерять обученный наблюдатель после 30 минут отдыха в положении лежа на спине с помощью электронного осциллометрического устройства для измерения артериального давления (Datascope, Accutorr). Размер манжеты будет соответствовать диаметру руки, а рука будет располагаться на уровне сердца. Во время исследования будет выполнено не менее 4 измерений, каждое из которых представляет собой среднее из 3 показаний.

Субъекты будут начинать принимать фуросемид по 20 мг каждые 12 часов, начиная с 1-го дня в 15:00 после исследования функции почек. Будет принято девять доз, последняя доза на 4-й день в 7 утра.

В случае, если артериальное давление не снижается после приема фуросемида в дозе 20 мг 2 раза в сутки, исследование повторяют через 4 недели с использованием дозы 40 мг 2 раза в сутки.

Лабораторные процедуры. Концентрации инулина и п-аминогиппуровой кислоты в плазме и моче будут анализировать колориметрическими методами (22, 23). Литий в сыворотке и моче будет измеряться с использованием метода ICP-OES (оптический эмиссионный спектрометр с индуктивно связанной плазмой). Микроальбумин мочи будет определяться с помощью конкурентного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа (Imulite, DPC, Лос-Анджелес, Калифорния, США).

Расчеты: СКФ будет определяться по среднему значению синхронизированного клиренса инулина, а почечный плазмоток (ППФ) - по среднему значению синхронизированного клиренса р-аминогиппурата. Фракционная экскреция лития (FE Li) будет рассчитываться как клиренс лития / СКФ с использованием двух сборов мочи за определенное время. FE Li будет определяться как среднее значение для этих двух измерений. Статистический анализ: Значимость различий между группами будет оцениваться с помощью парного и непарного двустороннего критерия Стьюдента. Критерий Стьюдента будет применяться к ненормально распределенным данным (скорость экскреции альбумина и фракционная экскреция лития) после логарифмического преобразования. п