Wirkung von Furosemid auf die durch Fettleibigkeit induzierte glomeruläre Hyperfiltration

Fast die Hälfte der Todesursachen in der Industriewelt sind auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen zurückzuführen. Zwei der Hauptrisikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen haben sich in den letzten Jahrzehnten stark verbreitet und erreichen im 21. Jahrhundert epidemische Ausmaße: Bluthochdruck und Fettleibigkeit. In den Jahren 2003-2004 hatten 66 % der erwachsenen US-Bevölkerung einen BMI über 25, während 32 % einen BMI über 30 hatten die Tatsache, dass Gewichtsverlust mit einer Senkung des Blutdrucks einhergeht.

Die Salzretention durch die Niere ist einer der wichtigen Mechanismen, die an der Pathogenese von Bluthochdruck bei Fettleibigkeit beteiligt sind. Studien in Tiermodellen und am Menschen zeigten, dass es bei Adipositas zu einer erhöhten Salzrückresorption in den Tubuli kommt. Eine weitere Nierenfunktionsstörung, die bei Adipositas auftritt, ist die glomeruläre Hyperfiltration, die durch erhöhte RPF und erhöhte GFR bis zum Doppelten des Normalwertes gekennzeichnet ist. Die strukturelle Grundlage dieser funktionellen Anomalien ist Nierenhypertrophie und glomeruläre Vergrößerung.

Diese funktionellen und strukturellen Anomalien haben schädliche Folgen:

1. Erhöhte Albuminausscheidung im Urin. Mikroalbuminurie, ein wichtiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen, hat eine hohe Prävalenz bei adipösen Personen.
2. Erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer fokalen segmentalen Glomerulosklerose, der sogenannten Adipositas-assoziierten Glomerulopathie. Die Inzidenz dieser Krankheit hat sich in den USA innerhalb von 15 Jahren verzehnfacht.
3. Erhöhte Progressionsrate der chronischen Niereninsuffizienz bei Nierenerkrankungen, die nicht primär durch Adipositas verursacht werden. Nach einer anfänglichen glomerulären Schädigung jeglicher Ursache nimmt die Anzahl der verbleibenden funktionsfähigen Glomeruli ab. Die daraus resultierende kompensatorische Erhöhung der Filtrationsrate einzelner Nephrone dieser verbliebenen Glomeruli führt zu weiteren glomerulären Schäden bei Nierenerkrankungen, die nicht mit Fettleibigkeit zusammenhängen. Bei Adipositas mit chronischem Nierenschaden verstärkt die mit Adipositas verbundene Hyperfiltration die kompensatorische Erhöhung der einzelnen Nephron-GFR von verbleibenden Nephronen und verschlimmert somit den glomerulären Schaden, unabhängig von der Ursache der primären Schädigung.

Die klinische Relevanz dieser Anomalien spiegelt sich in dem starken Anstieg des Risikos für die Entwicklung einer Nierenerkrankung im Endstadium bei übergewichtigen Personen wider. Dieses relative Risiko liegt unabhängig von Confoundern wie Diabetes mellitus, Bluthochdruck und Dyslipidämie bei 3 bis 5, je nach Schweregrad der Adipositas .

In Anbetracht der Rolle der Hyperfiltration bei der Pathogenese von CKD bei Fettleibigen kann die Abschwächung der Hyperfiltration durch pharmakologische Mittel die Entwicklung und das Fortschreiten einer chronischen Niereninsuffizienz verlangsamen. Eines der verfügbaren Tools ist die Aktivierung von TGF. Tubuloglomeruläres Feedback (TGF) bezieht sich auf die Veränderungen der GFR, die durch Änderungen der tubulären Flussrate induziert werden können. Eine Zunahme der Abgabe von Chlorid an die Macula densa führt zu einer Verringerung der GFR, was zu einer Abnahme der an die Macula densa abgegebenen tubulären Flussrate führt. Eine Erhöhung der Chloridabgabe an die Macula densa kann durch Verabreichung von Acetazolamid, einem Diuretikum, das auf den proximalen Tubulus wirkt, erreicht werden. Wir haben zuvor gezeigt, dass die Verabreichung von Acetazolamid an fettleibige Personen zu einer Abschwächung der glomerulären Hyperfiltration führt.

Das Ziel der vorliegenden Studie ist es zu zeigen, dass die Wirkung von Acetazolamid auf die GFR spezifisch ist und nicht auf seiner diuretischen Wirkung beruht. Wir werden die Wirkungen von Furosemid, einem Diuretikum, das TGF nicht aktiviert, auf GFR und RPF bei adipösen Personen untersuchen.

METHODEN

Einschlusskriterien:

10 fettleibige Männer (BMI > 30) im Alter von 18 bis 55 Jahren mit glomerulärer Hyperfiltration (Kreatinin-Clearance > 130 ml/min) werden in die Studie aufgenommen.

Ausschlusskriterien:

Eine der folgenden Bedingungen:

• Herzfehler
• Bekannte Allergie gegen Furosemid, Inulin oder Aminohippurat
• Pharmakologische Behandlung von Bluthochdruck, Herzerkrankungen, Diabetes mellitus
• Behandlung mit Kortikosteroiden oder NSAR

Methoden:

Eine 24-Stunden-Urinsammlung wird in der Woche vor den Nierenfunktionsteststudien zur Beurteilung der Natriumaufnahme durchgeführt. Die Probanden erhalten am Tag vor den Nierenfunktionstests um 22.00 Uhr 300 mg Lithiumcarbonat. Sie werden angewiesen, vor dem Schlafengehen 250 ml Wasser zu trinken. Die Nierenfunktionstests beginnen um 08:00 Uhr nach einer 10-stündigen Fastenzeit, mit Ausnahme eines Getränks von 250 ml Wasser um 07:00 Uhr. Zur Infusion von Clearance-Markern und zur Blutentnahme werden intravenöse Katheter in jede obere Extremität gelegt. Nach Blutentnahme auf Harnstoff, Kreatinin, Proteine, Glukose, Elektrolyte, Blutgase, Insulin, Renin, Aldosteron, Hba1c, CBC. Eine Anfangsdosis von Inulin (50 mg/kg) und p-Aminohippursäure (8 mg/kg) wird verabreicht. Danach werden kontinuierlich Inulin und p-Aminohippursäure infundiert. Während der ersten 60 Minuten wird eine Wasserladung von 200–300 ml verabreicht. Vier zeitlich genau festgelegte Urinsammlungen von 40-60 Minuten werden dann durch spontane Entleerung gewonnen. Peripheres venöses Blut wird entnommen, um jede Urinsammlung einzuschließen. Der Arteriendruck wird von einem geschulten Beobachter nach 30 Minuten Ruhe in Rückenlage mit einem elektronischen oszillometrischen Blutdruckmessgerät (Datascope, Accutorr) gemessen. Die Manschette wird entsprechend dem Durchmesser des Arms bemessen und der Arm auf Herzhöhe positioniert. Während der Studie werden mindestens 4 Messungen durchgeführt, wobei jede Messung der Mittelwert von 3 Messwerten ist.

Die Probanden werden alle 12 Stunden mit 20 mg Furosemid beginnen, beginnend am Tag 1 um 15.00 Uhr nach den Nierenfunktionsstudien. Es werden neun Dosen eingenommen, die letzte Dosis am Tag 4 um 7 Uhr morgens.

Falls der Blutdruck nach der Verabreichung von 20 mg Furosemid zweimal täglich nicht sinkt, wird die Studie nach 4 Wochen mit einer Dosis von 40 mg zweimal täglich wiederholt.

Laborverfahren: Plasma- und Urinkonzentrationen von Inulin und p-Aminohippursäure werden mit kolorimetrischen Methoden analysiert (22,23). Lithium in Serum und Urin wird mit der ICP-OES-Methode (induktiv gekoppeltes Plasma mit optischem Emissionsspektrometer) gemessen. Mikroalbumin im Urin wird durch einen kompetitiven chemilumineszenten Enzymimmunoassay (Imulite, DPC, Los Angeles, CA, USA) bestimmt.

Berechnungen: Die GFR wird aus dem Durchschnittswert für die zeitgesteuerte Inulin-Clearance und der renale Plasmafluss (RPF) aus dem Durchschnittswert für die zeitgesteuerte p-Aminohippurat-Clearance bestimmt. Die fraktionierte Ausscheidung von Lithium (FE Li) wird als Lithium-Clearance/GFR unter Verwendung von zwei zeitgesteuerten Urinsammlungen berechnet. FE Li wird als Mittelwert für diese beiden Messungen bestimmt. Statistische Analyse: Die Signifikanz von Unterschieden zwischen Gruppen wird durch gepaarten und ungepaarten zweiseitigen Student's t-Test bewertet. Der Student's t-Test wird auf nicht normalverteilte Daten (Albumin-Ausscheidungsrate und fraktionierte Lithium-Ausscheidung) nach Log-Transformation angewendet. P