Effetto della furosemide sull'iperfiltrazione glomerulare indotta dall'obesità

Quasi la metà delle cause di morte nel mondo industriale sono dovute a malattie cardiovascolari. Due dei principali fattori di rischio per le malattie cardiovascolari sono diventati molto più diffusi negli ultimi decenni, raggiungendo dimensioni epidemiche nel 21° secolo: ipertensione e obesità. Nel 2003-2004, il 66% della popolazione adulta statunitense aveva un BMI superiore a 25, mentre il 32% aveva un BMI superiore a 30. L'ipertensione è più diffusa nei soggetti obesi che in quelli magri. La relazione di causa ed effetto tra queste due condizioni è supportata da il fatto che la perdita di peso è associata a una diminuzione della pressione sanguigna.

La ritenzione di sale da parte del rene è uno dei meccanismi importanti coinvolti nella patogenesi dell'ipertensione nell'obesità. Studi in modelli animali e nell'uomo hanno mostrato che un aumento del riassorbimento del sale si verifica nei tubuli nell'obesità. Un'altra anomalia funzionale renale che si verifica nell'obesità è l'iperfiltrazione glomerulare, caratterizzata da un aumento dell'RPF e dell'aumento della velocità di filtrazione glomerulare fino al doppio del livello normale. La base strutturale di queste anomalie funzionali è l'ipertrofia renale e l'allargamento glomerulare.

Queste anomalie funzionali e strutturali hanno conseguenze deleterie:

1. Aumento dell'escrezione urinaria di albumina. La microalbuminuria, un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari, ha un'elevata prevalenza nei soggetti obesi.
2. Aumento del rischio di sviluppo della glomerulosclerosi focale segmentaria, la cosiddetta glomerulopatia correlata all'obesità. L'incidenza di questa malattia si è moltiplicata di 10 volte in 15 anni negli Stati Uniti.
3. Aumento del tasso di progressione dell'insufficienza renale cronica nelle malattie renali non principalmente causate dall'obesità. Dopo il danno glomerulare iniziale per qualsiasi causa, il numero di glomeruli funzionanti residui diminuisce. Il conseguente aumento compensatorio della velocità di filtrazione del singolo nefrone di questi glomeruli residui porta a un ulteriore danno glomerulare nella malattia renale non correlata all'obesità . Negli obesi con danno renale cronico, l'iperfiltrazione correlata all'obesità amplifica l'aumento compensatorio nel singolo nefrone GFR dei nefroni residui, peggiorando così il danno glomerulare, indipendentemente dalla causa dell'insulto primario.

La rilevanza clinica di queste anomalie si riflette nel forte aumento del rischio di sviluppare malattia renale allo stadio terminale negli obesi. Questo rischio relativo, indipendentemente da fattori confondenti come diabete mellito, ipertensione e dislipidemia, è da 3 a 5 a seconda della gravità dell'obesità.

Considerando il ruolo dell'iperfiltrazione nella patogenesi della CKD negli obesi, l'attenuazione dell'iperfiltrazione con mezzi farmacologici può rallentare lo sviluppo e la progressione dell'insufficienza renale cronica. Uno degli strumenti a disposizione è l'attivazione del TGF. Il feedback tubuloglomerulare (TGF) si riferisce alle alterazioni della velocità di filtrazione glomerulare che possono essere indotte dai cambiamenti nella velocità del flusso tubulare. Un aumento dell'erogazione di cloruro alla macula densa si traduce in una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare, con conseguente diminuzione della portata tubulare erogata alla macula densa. Un aumento del trasporto di cloruro alla macula densa può essere ottenuto somministrando acetazolamide, un diuretico che agisce sul tubulo prossimale. Abbiamo precedentemente dimostrato che la somministrazione di acetazolamide a soggetti obesi determina un'attenuazione dell'iperfiltrazione glomerulare.

Lo scopo del presente studio è dimostrare che l'effetto dell'acetazolamide sulla velocità di filtrazione glomerulare è specifico e non dovuto al suo effetto diuretico. Studieremo gli effetti della furosemide, un diuretico che non attiva il TGF, su GFR e RPF in soggetti obesi.

METODI

Criterio di inclusione:

10 uomini obesi (BMI>30), di età compresa tra 18 e 55 anni, con iperfiltrazione glomerulare (clearance della creatinina>130 ml/min) saranno inclusi nello studio.

Criteri di esclusione:

Una delle seguenti condizioni:

• Insufficienza cardiaca
• Allergia nota a furosemide, inulina o amino-ippurato
• Trattamento farmacologico per ipertensione, malattie cardiache, diabete mellito
• Trattamento con corticosteroidi o FANS

Metodi:

Una raccolta delle urine delle 24 ore verrà eseguita durante la settimana prima degli studi sui test di funzionalità renale per la valutazione dell'assunzione di sodio. I soggetti riceveranno 300 mg di carbonato di litio alle 22:00 del giorno prima dei test di funzionalità renale. Saranno istruiti a bere 250 ml di acqua prima di coricarsi. I test di funzionalità renale inizieranno alle 08:00 dopo un digiuno di 10 ore, ad eccezione di una bevanda di 250 ml di acqua alle 07:00. I cateteri endovenosi verranno posizionati in ciascun arto superiore per l'infusione dei marcatori di clearance e il prelievo di sangue. Dopo prelievo di sangue per urea, creatinina, proteine, glucosio, elettroliti, emogas, insulina, renina, aldosterone, Hba1c, emocromo. Verrà somministrata una dose iniziale di inulina (50 mg/kg) e acido p-amminoippurico (8 mg/kg). Successivamente, l'inulina e l'acido p-amminoippurico verranno infusi in modo continuo. Un carico d'acqua di 200-300 ml verrà somministrato durante i primi 60 minuti di adescamento. Quattro raccolte di urina accuratamente cronometrate di 40-60 minuti saranno quindi ottenute mediante svuotamento spontaneo. Il sangue venoso periferico verrà prelevato tra parentesi per ogni raccolta di urina. La pressione arteriosa sarà misurata da un osservatore addestrato, dopo 30 minuti di riposo in posizione supina, utilizzando un dispositivo elettronico di misurazione della pressione arteriosa oscillometrica (Datascope, Accutorr). Il bracciale sarà opportunamente dimensionato in base al diametro del braccio e al braccio posizionato a livello del cuore. Durante lo studio verranno eseguite almeno 4 misurazioni, ciascuna misurazione essendo la media di 3 letture.

I soggetti inizieranno con furosemide 20 mg ogni 12 ore, a partire dal giorno 1 alle 15.00 dopo gli studi sulla funzionalità renale. Verranno assunte nove dosi, l'ultima dose il giorno 4 alle 7 del mattino.

Nel caso in cui la pressione arteriosa non diminuisca dopo la somministrazione di 20 mg bid di furosemide, lo studio verrà ripetuto dopo 4 settimane utilizzando una dose di 40 mg bid.

Procedure di laboratorio: Le concentrazioni plasmatiche e urinarie di inulina e acido p-amminoippurico saranno analizzate con metodi colorimetrici (22,23). Il litio nel siero e nelle urine sarà misurato utilizzando il metodo ICP-OES (Inductively Coupled Plasma Optical Emission Spectrometer). La microalbumina urinaria sarà determinata mediante saggio immunoenzimatico competitivo in chemiluminescenza (Imulite, DPC, Los Angeles, CA, USA).

Calcoli: GFR sarà determinato dal valore medio per la clearance temporizzata dell'inulina e flusso plasmatico renale (RPF) - dal valore medio per la clearance temporizzata del p-aminoippurato. L'escrezione frazionata di litio (FE Li) sarà calcolata come clearance del litio / GFR, utilizzando due raccolte di urina temporizzate. FE Li sarà determinato come valore medio per queste due misurazioni Analisi statistica: Il significato delle differenze tra i gruppi sarà valutato mediante test t di Student a due code per appaiati e non. Il t-test di Student sarà applicato a dati non normalmente distribuiti (tasso di escrezione di albumina ed escrezione frazionata di litio) dopo trasformazione logaritmica. P