ラジオミクス: 肺がんの転帰に関する研究 (Radiomics)

1. 肺がんの治療

   肺がんはオランダにおけるがんによる死亡の最も一般的な原因であり、年間発生率は8,000人を超えています。 肺がんには主に 2 つの変異型があり、小細胞肺がんと非小細胞肺がん (それぞれ SCLC と NSCLC) が確認され、後者が肺がん症例の約 80% を占めます。 治療法は改善されているにもかかわらず、NSCLC の予後は依然として不良であり、診断後の生存期間中央値は 8 か月、5 年生存率は 13% 未満です。

   放射線療法は、NSCLC の治療において重要な役割を果たします。 長年にわたり、放射線治療の選択肢は大幅に増加しました。 これらには、線量漸増、より集中的なスケジュール、および同時化学放射線療法が含まれます。 これらのスケジュールにより、患者の局所制御と生存の両方が改善されました。 しかし、それらはより多くの毒性も誘発するため、放射線腫瘍医は、腫瘍の特徴と患者の状態を考慮して、各患者に最適な治療法を選択するという困難な課題に直面しています。 言い換えれば、医師は多くの場合、不十分な転帰情報を背景にして、期待される治療率を推定しなければなりません。

   肺がんの他の治療法、化学療法、手術でも同じ問題が発生します。 肺がん患者の初期治療では、手術が治療の中心となります。 これは、術前または補助化学療法および/または放射線療法と組み合わせることができます。

2. 反応の予測

   肺がん管理における大きな問題は、予後と治療結果の予測因子を扱うデータが不足していることです。 現在使用されている病期分類システム (TNM) は、同種の治療グループ内の転帰を正確に予測しません。 その結果、個別の治療比率を計算することができず、多くの患者の治療が過剰または過小となり、治療のさらなる最適化が妨げられます。

   リスク階層化を改良し、改善する試みが行われ、いくつかの予測モデルが開発されました。 モデルのパフォーマンスは通常、受信機動作特性 (ROC) の曲線下面積 (AUC) として表されます。 AUC の最大値は 1.0 です。完璧な予測モデルを示しています。 値 0.5 は、患者がケースの 50% で正しく分類されていることを示します。チャンスと同じくらい良い。

   高い予測精度を持ちながら（AUC=0.85） は、さまざまな治療法で治療されたすべての段階の NSCLC 患者集団で達成されていますが、サブグループに焦点を当てた場合に生存を正確に予測することは、より困難な課題です。 手術で治療された患者の治療前予測モデルの AUC は 0.61 でしたが、放射線療法で治療された患者の治療前モデルの AUC は 0.75 でした。 血液バイオマーカーに関する情報を追加することで放射線療法モデルがさらに改善され、この拡張モデルでは AUC 0.83 が得られました。 他の血液バイオマーカーまたはバイオマーカーの可能な組み合わせを調査することは困難であり、我々の結果は、臨床パラメータおよび画像パラメータに加えてこれらのデータを使用することの重要性を強調しています。

   生存は確かに依然として非常に重要な結果であるが、ここ数十年では、放射線誘発性の肺損傷や食道損傷など、他の治療関連の結果尺度が治療結果の評価においてより重要になっている。

   肺炎や放射線による肺損傷は多くの研究の対象となっています。 しかし、多くの異なる変数、線量測定パラメーター、その他の治療または患者関連の特性が特定されており、研究では一貫性のない、または矛盾する結果さえ示されており、サンプルサイズが非常に限られていることが多いため、結果を解釈するのは非常に困難です。

   最近、チェンら。は、グレード 2 以上の肺炎を予測するためのニューラル ネットワーク モデルを発表し、テスト データセットで 0.74 の AUC が得られました 31。 他のモデルと比較して、これらの結果は有望ですが、臨床現場で使用する前にモデルの外部検証が保証されます。 私たちのグループは、CTCv3.0に従ってグレード2以上の呼吸困難を予測するモデルを開発しました。 患者および線量測定パラメータがモデルに組み込まれ、相互検証された AUC は 0.62 となりました。

   要約すると、既存のモデルはかなり良好に機能しますが、新しい要素を追加したり、高度なモデル構築テクニックを適用したりすることで、改善の余地がたくさんあります。 多くの臨床的に関連する結果については、予測モデルをまだ開発する必要があります。 最後に、予測に信頼区間を組み込み、特定の診断/予後検査が実行された場合の予測精度の向上を定量化することは、モデルの臨床使用にとって確かに大きな価値があるでしょう (http://www.predictcancer.org/) ）。

3. 肺がんの予測モデルを改善する戦略

生存および毒性結果の予測モデルを改善するために、イメージング、ゲノミクスおよびプロテオミクス情報を含む多くの変数を可能な予測因子として含めることができます。

3.1 イメージング

FDG-PET スキャンの予後にとって重要な特徴は、最大標準化摂取値 (SUVmax) です。 治療前の SUV が高い患者と治療前の SUV が低い患者の間では、2 年生存率に統計的に有意な差があります。 SUVmax が低い患者の 2 年生存率は 90.6% でしたが、SUVmax が高い患者の 2 年生存率はわずか 58.6% でした。 高い SUVmax と、低酸素症のマーカーである生検における高い HIF1α 染色の間には有意な相関関係があります。 CA IX、Ki67、Glut-1、および SUVmax については、有意な関係は示されませんでした。

FDG 以外にも、新しい PET トレーサーが開発されています。 新しいトレーサーの 1 つは、低酸素トレーサーである HX4 です。 組織の酸素恒常性の調節は、細胞の機能、増殖、生存にとって重要です。 細胞内に存在する複雑な酸素感知経路の理解とともに、この証拠が蓄積され続けています。 特に腫瘍の微小環境は酸素が非常に不均一であり、低酸素領域があり、これががんを効果的に治療することの難しさの多くを説明している可能性があります。 これは、さまざまな患者の腫瘍間で低酸素レベルを比較する場合に当てはまりますが、個々の腫瘍内でも当てはまります。 証拠の蓄積により、低酸素に対する生物学的反応と、がんにおけるこれらの経路の変化が、悪性腫瘍全体と治療効果の重要な要因であることが示唆されています。 このため、最近、低酸素に対する生物学的反応における画像化および標的治療の可能性に関するいくつかの研究が行われている。

3.2 遺伝子署名

遺伝子シグネチャの分析は、モデルの予測値を向上させるのに役立ちます。 この例としては、Starmans らによって調査された増殖の兆候が挙げられます。 110 個の遺伝子の 2 つの異なるサインの予後値が比較されました。 どちらも、乳がんデータセットにおいて非常に良好な予後値を示しました。 増殖サインを臨床因子のモデルに追加すると、AUC (曲線下面積) が改善されました。 別の遺伝子プロファイルが初期段階のNSCLCで検査されました。 このプロファイルは 72 個の遺伝子で構成され、5 つの施設のステージ I および II の NSCLC 患者で検証されています。 最初の外科的治療後 3 年以内に疾患再発および死亡のリスクが高いまたは低い初期段階の NSCLC 患者を特定することが可能でした。

3.3 腫瘍生検

低酸素状態は（血清以外に）組織自体でも測定できます。 低酸素症のいくつかのマーカーは生存を予測します。 一例は HIF1α で、低酸素症の場合に上方制御されます。 HIF1α の染色が高いほど、NSCLC の予後は悪化します。 CA IXは重度および慢性の低酸素症と相関しており、NSCLCの転帰不良と強い関連性があります。

もう 1 つのマーカーは Ki67 で、これは増殖細胞で発現されます。 より高い Ki67 はより多くの増殖を示し、Martin et の系統的レビューでは、 アル。 Ki67 発現が増加すると予後が悪化することが示されました。

3.4 機械学習技術の応用

ゲノムデータの利用可能性とイメージングモダリティの向上により、前例のない量の生物学的および医療データが生成されます。これらのデータは、データを保存するだけでなく、統合、分析、表示、そして最終的には理解するためにも計算手法を使用してのみ処理できます。それ。

機械学習は、これらの目的のために多くの技術を提供します。 これらの技術は、特にデータの相関性が高い場合、多くの変数が利用できるが患者数が限られている場合（高次元データ）、または予測値を得るために多くの異なるモデルをテストする必要がある場合に、従来の統計手法で遭遇する問題を克服できます。 放射線治療の分野、特に治療反応の予測において、機械学習は今後のモダリティです。 従来の統計を上回る成功はすでに発表されており 43、非小細胞肺がんの生存に関する予測モデルを構築するための最初の有望な結果がすでに文献で見つかっています。