Radiomics: a Study of Outcome in Lung Cancer (Radiomics)

1. Behandling av lungekreft

   Lungekreft er den vanligste årsaken til kreftdød i Nederland, med en årlig forekomst på over 8000. To hovedvarianter av lungekreft kan identifiseres: småcellet og ikke-småcellet lungekreft (henholdsvis SCLC og NSCLC), sistnevnte utgjør omtrent 80 % av lungekrefttilfellene. Til tross for behandlingsforbedring er prognosen for NSCLC fortsatt dårlig, med en median overlevelse på 8 måneder etter diagnose, og en 5 års overlevelse på mindre enn 13 %.

   Strålebehandling spiller en nøkkelrolle i behandlingen av NSCLC. Gjennom årene har radioterapeutiske behandlingstilbud økt enormt. Disse inkluderer doseøkning, mer intensive tidsplaner og samtidig kjemo-strålebehandling. Disse tidsplanene har forbedret både lokal kontroll og overlevelse hos pasienter. Imidlertid induserer de også mer toksisitet, og strålingsonkologen står overfor den utfordrende oppgaven å velge den optimale behandlingen for hver pasient: å ta hensyn til tumorkarakteristikker så vel som pasientens tilstand. Med andre ord: legen må estimere det forventede terapeutiske forholdet ofte på bakgrunn av utilstrekkelig informasjon om resultater.

   Det samme problemet oppstår i andre behandlingsformer for lungekreft, kjemoterapi og kirurgi. Ved tidlig sykdom er kirurgi bærebjelken i behandlingen av lungekreftpasienter. Dette kan kombineres med neoadjuvant eller adjuvant kjemoterapi og/eller strålebehandling.

2. Forutsigelse av respons

   Et stort problem i lungekreftbehandling er mangelen på data som omhandler prediktive faktorer for prognose og behandlingsresultat. Det for tiden brukte stadiesystemet (TNM) forutsier ikke nøyaktig utfallet innenfor homogene behandlingsgrupper. Som et resultat kan et individualisert terapeutisk forhold ikke beregnes, noe som fører til enten over- eller underbehandling av mange pasienter og hindrer ytterligere optimalisering av enhver terapi.

   Det ble gjort forsøk på å avgrense og forbedre risikostratifiseringen, noe som førte til utvikling av flere prediksjonsmodeller. Ytelsen til modellene uttrykkes vanligvis som Area Under the Curve (AUC) til mottakerdriftskarakteristikken (ROC). Den maksimale verdien av AUC er 1,0; som indikerer en perfekt prediksjonsmodell. En verdi på 0,5 indikerer at pasienter er korrekt klassifisert i 50 % av tilfellene, f.eks. så godt som tilfeldigheter.

   Mens høy prediksjonsnøyaktighet (AUC=0,85) har blitt oppnådd for en populasjon av NSCLC-pasienter i alle stadier, behandlet med forskjellige modaliteter, er det en mer utfordrende oppgave å forutsi overlevelse nøyaktig når man fokuserer på en undergruppe. En forbehandlingsprediksjonsmodell for pasienter behandlet med kirurgi ga en AUC på 0,61 mens en forbehandlingsmodell for pasienter behandlet med strålebehandling resulterte i en AUC på 0,75. Ytterligere forbedring av stråleterapimodellen ble oppnådd ved å legge til informasjon om blodbiomarkører, og denne utvidede modellen ga en AUC på 0,83. Å undersøke andre blodbiomarkører eller mulige kombinasjoner av biomarkører er en utfordring, og resultatene våre understreker viktigheten av å bruke disse dataene i tillegg til kliniske parametere og bildediagnostikk.

   Overlevelse forblir absolutt et utfall av stor betydning, men de siste tiårene har andre behandlingsrelaterte utfallsmål, som strålingsindusert lungeskade eller øsofagusskade, blitt viktigere for evaluering av behandlingsresultater.

   Lungebetennelse eller strålingsindusert lungeskade har vært gjenstand for mange studier. Resultatene er imidlertid ganske vanskelige å tolke, fordi mange forskjellige variabler, dosimetriske parametere så vel som andre behandlings- eller pasientrelaterte egenskaper, har blitt identifisert, studier viste inkonsistente eller til og med motstridende resultater, og utvalgsstørrelser var ofte svært begrensede.

   Nylig har Chen et al. publiserte en nevrale nettverksmodell for prediksjon av grad 2 eller høyere pneumonitt, som ga en AUC på 0,74 i testdatasettet31. Sammenlignet med andre modeller er disse resultatene lovende, selv om ekstern validering av modellen er berettiget før den kan brukes i klinisk praksis. Vår gruppe utviklet en modell som forutsier dyspné ≥ grad 2 i henhold til CTCv3.0. Pasient- så vel som dosimetriske parametere ble inkorporert i modellen, noe som resulterte i en kryssvalidert AUC på 0,62.

   Oppsummert presterer eksisterende modeller ganske bra, men det er mye rom for forbedring ved å legge til nye faktorer i tillegg til å bruke avanserte modellbyggingsteknikker. Prediksjonsmodeller må fortsatt utvikles for en rekke klinisk relevante utfall. Til slutt vil det å inkludere konfidensintervaller i prediksjonen samt kvantifisere gevinsten i prediksjonspresisjon hvis en viss diagnostisk/prognostisk test utføres, absolutt være av stor verdi for klinisk bruk av modellene (http://www.predictcancer.org/ ).

3. Strategier for å forbedre prediksjonsmodeller for lungekreft

For å forbedre prediksjonsmodellene for overlevelse så vel som toksisitetsutfall kan man inkludere mange variabler som mulige prediktorer inkludert bildebehandling, genomikk og proteomikkinformasjon.

3.1 Bildebehandling

En viktig funksjon for prognose på FDG-PET-skanningen er den maksimale standardiserte opptaksverdien (SUVmax). Det er en statistisk signifikant forskjell i 2-års overlevelse mellom pasienter med en høy forbehandlings-SUV og en lav forbehandlings-SUV. Pasienter med lav SUVmax hadde en 2-års overlevelse på 90,6 %, mens pasienter med høy SUVmax hadde en 2-års overlevelse på kun 58,6 %. Det er en signifikant korrelasjon mellom høy SUVmax og høy HIF1α-farging i biopsiene, som er en markør for hypoksi. Ikke signifikante relasjoner ble vist for CA IX, Ki67 og Glut-1 og SUVmax.

I tillegg til FDG, utvikles nye PET-sporere. En av de nye sporstoffene er HX4, som er et hypoksisporer. Regulering av vevsoksygenhomeostase er avgjørende for cellefunksjon, spredning og overlevelse. Bevis for dette fortsetter å akkumuleres sammen med vår forståelse av de komplekse oksygenfølende banene som finnes i cellene. Spesielt mikromiljøet til svulster er svært oksygenheterogent, med hypoksiske områder, noe som kan forklare mye av våre problemer med å behandle kreft effektivt. Dette gjelder når man sammenligner nivåer av hypoksi blant forskjellige pasientsvulster, men også innenfor individuelle svulster. Akkumulerende bevis impliserer de biologiske responsene på hypoksi og endringene i disse banene i kreft som viktige bidragsytere til generell malignitet og behandlingseffektivitet. Dette har nylig ført til flere undersøkelser av muligheten for bildediagnostikk og målrettet behandling mot de biologiske responsene på hypoksi.

3.2 Gensignaturer

Analyse av gensignaturer kan bidra til å forbedre den prediktive verdien av modellen. Et eksempel på dette er spredningssignaturen undersøkt av Starmans et al. To forskjellige signaturer av 110 gener ble sammenlignet i prognostisk verdi. Begge viste en meget god prognostisk verdi på brystkreftdatasett. AUC (areal under kurven) ble forbedret når spredningssignaturen ble lagt til modellene for kliniske faktorer. En annen genprofil ble testet på tidlig stadium NSCLC. Denne profilen består av 72 gener og er validert på stadium I og II NSCLC-pasienter på fem sentre. Det var mulig å identifisere NSCLC-pasienter i tidlig stadium med høy og lav risiko for tilbakefall og død innen 3 år etter primær kirurgisk behandling.

3.3 Tumorbiopsier

Hypoksi er (foruten i serum) også målbar i selve vevet. Flere markører for hypoksi er prediktive for overlevelse. Et eksempel er HIF1α, som er oppregulert ved hypoksi. En høyere farging av HIF1α er korrelert med en dårligere prognose ved NSCLC. CA IX korrelerte med alvorlig og kronisk hypoksi, og har en sterk assosiasjon med dårlig utfall ved NSCLC.

En annen markør er Ki67, som uttrykkes i prolifererende celler. En høyere Ki67 indikerer mer spredning, og i en systemisk gjennomgang av Martin et. al. en dårligere prognose ble vist når Ki67-ekspresjon er økt.

3.4 Anvendelse av maskinlæringsteknikker

Tilgjengeligheten av genomiske data, sammen med forbedrede avbildningsmodaliteter, fører til enestående mengder biologiske og medisinske data, som bare kan håndteres ved hjelp av beregningsmetoder, ikke bare for å lagre dataene, men også for å integrere, analysere, vise og til slutt forstå den.

Maskinlæring tilbyr en rekke teknikker for disse formålene. Disse teknikkene kan overvinne problemer som oppstår med konvensjonelle statistiske metoder, spesielt hvis data er sterkt korrelert, mange variabler er tilgjengelige, men et begrenset antall pasienter (høydimensjonale data), eller mange forskjellige modeller må testes for deres prediktive verdi. Innen strålebehandling og spesielt for prediksjon av behandlingsresponser, er maskinlæring en kommende modalitet. Suksesser over tradisjonell statistikk er allerede publisert 43 og de første lovende resultatene for å bygge prediktive modeller for overlevelse av ikke-småcellet lungekreft finnes allerede i litteraturen.