Radiómica: un estudio de los resultados en el cáncer de pulmón (Radiomics)

1. Tratamiento del cáncer de pulmón

   El cáncer de pulmón es la causa más común de muerte por cáncer en los Países Bajos, con una incidencia anual superior a 8.000. Se pueden identificar dos variantes principales de cáncer de pulmón: el cáncer de pulmón de células pequeñas y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (SCLC y NSCLC respectivamente), este último comprende aproximadamente el 80% de los casos de cáncer de pulmón. A pesar de la mejora del tratamiento, el pronóstico del NSCLC sigue siendo malo, con una mediana de supervivencia de 8 meses después del diagnóstico y una supervivencia a 5 años de menos del 13 %.

   La radioterapia juega un papel clave en el tratamiento del NSCLC. A lo largo de los años, las opciones de tratamiento radioterapéutico han aumentado enormemente. Estos incluyen aumento de la dosis, programas más intensivos y quimiorradioterapia concurrente. Estos esquemas han mejorado tanto el control local como la supervivencia de los pacientes. Sin embargo, también inducen más toxicidad, y el oncólogo radioterápico se enfrenta a la difícil tarea de elegir la terapia óptima para cada paciente: teniendo en cuenta las características del tumor y el estado del paciente. En otras palabras: el médico debe estimar la relación terapéutica esperada a menudo sobre un fondo de información de resultados insuficiente.

   El mismo problema surge en otras terapias para el cáncer de pulmón, la quimioterapia y la cirugía. En las primeras etapas de la enfermedad, la cirugía es el pilar del tratamiento de los pacientes con cáncer de pulmón. Puede combinarse con quimioterapia y/o radioterapia neoadyuvante o adyuvante.

2. Predicción de respuesta

   Un problema importante en el tratamiento del cáncer de pulmón es la falta de datos sobre los factores predictivos del pronóstico y el resultado del tratamiento. El sistema de estadificación utilizado actualmente (TNM) no predice con precisión el resultado dentro de grupos de tratamiento homogéneos. Como resultado, no se puede calcular una relación terapéutica individualizada, lo que lleva a un tratamiento excesivo o insuficiente de muchos pacientes y dificulta la optimización adicional de cualquier terapia.

   Se realizaron intentos para refinar y mejorar la estratificación del riesgo, lo que condujo al desarrollo de varios modelos de predicción. El rendimiento de los modelos generalmente se expresa como el área bajo la curva (AUC) de la característica operativa del receptor (ROC). El valor máximo del AUC es 1,0; indicando un modelo de predicción perfecto. Un valor de 0,5 indica que los pacientes están correctamente clasificados en el 50% de los casos, p. tan bueno como el azar.

   Mientras que la alta precisión de predicción (AUC=0.85) ha logrado para una población de pacientes con NSCLC de todas las etapas, tratados con diferentes modalidades, es una tarea más desafiante predecir la supervivencia con precisión cuando se enfoca en un subgrupo. Un modelo de predicción de pretratamiento para pacientes tratados con cirugía arrojó un AUC de 0,61 mientras que un modelo de pretratamiento para pacientes tratados con radioterapia resultó en un AUC de 0,75. Se obtuvo una mejora adicional del modelo de radioterapia agregando información sobre biomarcadores sanguíneos y este modelo ampliado arrojó un AUC de 0,83. Investigar otros biomarcadores sanguíneos o posibles combinaciones de biomarcadores es un desafío y nuestros resultados subrayan la importancia de utilizar estos datos además de los parámetros clínicos y de imagen.

   La supervivencia sigue siendo ciertamente un resultado de gran importancia, pero en las últimas décadas, otras medidas de resultado relacionadas con el tratamiento, como la lesión pulmonar inducida por radiación o el daño esofágico, se volvieron más importantes para la evaluación de los resultados del tratamiento.

   La neumonitis o lesión pulmonar inducida por radiación ha sido objeto de muchos estudios. Sin embargo, los resultados son bastante difíciles de interpretar, porque se han identificado muchas variables diferentes, parámetros dosimétricos, así como otras características relacionadas con el tratamiento o el paciente, los estudios mostraron resultados inconsistentes o incluso contradictorios, y los tamaños de muestra a menudo eran muy limitados.

   Recientemente, Chen et al. publicó un modelo de red neuronal para la predicción de neumonitis de grado 2 o superior, que arrojó un AUC de 0,74 en el conjunto de datos de prueba31. En comparación con otros modelos, estos resultados son prometedores, aunque se justifica la validación externa del modelo antes de que pueda usarse en la práctica clínica. Nuestro grupo desarrolló un modelo predictivo de disnea ≥ grado 2 según CTCv3.0. Los parámetros dosimétricos y del paciente se incorporaron en el modelo, lo que dio como resultado un AUC con validación cruzada de 0,62.

   En resumen, los modelos existentes funcionan bastante bien, pero hay mucho margen de mejora mediante la adición de nuevos factores y la aplicación de técnicas avanzadas de creación de modelos. Aún deben desarrollarse modelos de predicción para una serie de resultados clínicamente relevantes. Finalmente, incorporar intervalos de confianza en la predicción, así como cuantificar la ganancia en la precisión de la predicción si se realiza una determinada prueba de diagnóstico/pronóstico, sin duda sería de gran valor para el uso clínico de los modelos (http://www.predictcancer.org/ ).

3. Estrategias para mejorar los modelos de predicción del cáncer de pulmón

Con el fin de mejorar los modelos de predicción para la supervivencia, así como el resultado de toxicidad, se pueden incluir muchas variables como posibles predictores, incluida la información de imágenes, genómica y proteómica.

3.1 Imágenes

Una característica importante para el pronóstico en la FDG-PET-scan es el valor de captación estandarizado máximo (SUVmax). Hay una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia a 2 años entre los pacientes con un SUV previo al tratamiento alto y un SUV previo al tratamiento bajo. Los pacientes con un SUVmáx bajo tuvieron una supervivencia a los 2 años del 90,6 %, mientras que los pacientes con un SUVmáx alto tuvieron una supervivencia a los 2 años de solo el 58,6 %. Existe una correlación significativa entre un SUVmáx alto y una tinción alta de HIF1α en las biopsias, que es un marcador de hipoxia. Se mostraron relaciones no significativas para CA IX, Ki67 y Glut-1 y SUVmax.

Además de FDG, se están desarrollando nuevos trazadores PET. Uno de los nuevos marcadores es HX4, que es un marcador de hipoxia. La regulación de la homeostasis del oxígeno tisular es fundamental para la función, proliferación y supervivencia celular. La evidencia de esto continúa acumulándose junto con nuestra comprensión de las complejas vías de detección de oxígeno presentes dentro de las células. El microambiente de los tumores en particular es muy heterogéneo en oxígeno, con áreas hipóxicas, lo que puede explicar gran parte de nuestra dificultad para tratar el cáncer de manera efectiva. Esto es cierto cuando se comparan los niveles de hipoxia entre diferentes tumores de pacientes, pero también dentro de tumores individuales. La evidencia acumulada implica que las respuestas biológicas a la hipoxia y las alteraciones en estas vías en el cáncer contribuyen de manera importante a la malignidad general y la eficacia del tratamiento. Esto ha llevado recientemente a varias investigaciones sobre la posibilidad de obtener imágenes y dirigir el tratamiento a las respuestas biológicas a la hipoxia.

3.2 Firmas de genes

El análisis de las firmas genéticas puede ayudar a mejorar el valor predictivo del modelo. Un ejemplo de esto es la firma de proliferación investigada por Starmans et al. Se compararon dos firmas diferentes de 110 genes en valor pronóstico. Ambos mostraron un muy buen valor pronóstico en conjuntos de datos de cáncer de mama. El AUC (área bajo la curva) mejoró cuando se agregó la firma de proliferación a los modelos de factores clínicos. Se probó otro perfil genético en NSCLC en etapa temprana. Este perfil consta de 72 genes y está validado en pacientes con NSCLC en estadio I y II de cinco centros. Fue posible identificar pacientes con NSCLC en etapa temprana con alto y bajo riesgo de recurrencia de la enfermedad y muerte dentro de los 3 años posteriores al tratamiento quirúrgico primario.

3.3 Biopsias de tumores

La hipoxia es (además del suero) también medible en el propio tejido. Varios marcadores de hipoxia son predictivos de supervivencia. Un ejemplo es HIF1α, que se regula positivamente en caso de hipoxia. Una mayor tinción de HIF1α se correlaciona con un peor pronóstico en NSCLC. CA IX se correlacionó con hipoxia severa y crónica, y tiene una fuerte asociación con un mal resultado en NSCLC.

Otro marcador es Ki67, que se expresa en células en proliferación. Un Ki67 más alto indica más proliferación, y en una revisión sistémica de Martin et. Alabama. se mostró un peor pronóstico cuando se incrementa la expresión de Ki67.

3.4 Aplicación de técnicas de aprendizaje automático

La disponibilidad de datos genómicos, junto con modalidades de imágenes mejoradas, conduce a cantidades sin precedentes de datos biológicos y médicos, que solo pueden tratarse utilizando métodos computacionales, no solo para almacenar los datos, sino también para integrarlos, analizarlos, mostrarlos y, finalmente, comprenderlos. él.

El aprendizaje automático ofrece una serie de técnicas para estos fines. Estas técnicas pueden superar los problemas encontrados con los métodos estadísticos convencionales, especialmente si los datos están altamente correlacionados, muchas variables están disponibles pero un número limitado de pacientes (datos de alta dimensión) o muchos modelos diferentes deben probarse para determinar su valor predictivo. En el campo de la radioterapia y especialmente para la predicción de respuestas al tratamiento, el aprendizaje automático es una modalidad próxima. Ya se han publicado éxitos sobre las estadísticas tradicionales 43 y ya se encuentran en la literatura los primeros resultados prometedores para construir modelos predictivos sobre la supervivencia del cáncer de pulmón de células no pequeñas.