Radiomica: uno studio sull'esito nel cancro del polmone (Radiomics)

1. Trattamento del cancro del polmone

   Il cancro del polmone è la causa più comune di morte per cancro nei Paesi Bassi, con un'incidenza annuale superiore a 8.000. Si possono identificare due varianti principali del cancro del polmone: il cancro del polmone a piccole cellule e quello non a piccole cellule (SCLC e NSCLC rispettivamente), quest'ultimo comprendente circa l'80% dei casi di cancro del polmone. Nonostante il miglioramento del trattamento, la prognosi del NSCLC rimane infausta, con una sopravvivenza mediana di 8 mesi dopo la diagnosi e una sopravvivenza a 5 anni inferiore al 13%.

   La radioterapia svolge un ruolo chiave nel trattamento del NSCLC. Nel corso degli anni, le opzioni di trattamento radioterapico sono aumentate enormemente. Questi includono l'aumento della dose, programmi più intensivi e concomitante chemio-radioterapia. Questi programmi hanno migliorato sia il controllo locale che la sopravvivenza nei pazienti. Tuttavia, inducono anche una maggiore tossicità e il radioterapista deve affrontare il difficile compito di scegliere la terapia ottimale per ogni paziente: tenendo conto delle caratteristiche del tumore e delle condizioni del paziente. In altre parole: il medico deve stimare il rapporto terapeutico atteso spesso su uno sfondo di informazioni sugli esiti insufficienti.

   Lo stesso problema si pone in altre terapie per il cancro del polmone, la chemioterapia e la chirurgia. All'inizio della malattia, la chirurgia è il cardine del trattamento dei pazienti affetti da cancro del polmone. Questo può essere combinato con chemioterapia neoadiuvante o adiuvante e/o radioterapia.

2. Previsione della risposta

   Uno dei principali problemi nella gestione del cancro del polmone è la mancanza di dati relativi ai fattori predittivi per la prognosi e l'esito del trattamento. Il sistema di stadiazione attualmente utilizzato (TNM) non prevede con precisione l'esito all'interno di gruppi di trattamento omogenei. Di conseguenza, non è possibile calcolare un rapporto terapeutico individualizzato, portando a un trattamento eccessivo o insufficiente di molti pazienti e ostacolando l'ulteriore ottimizzazione di qualsiasi terapia.

   Sono stati intrapresi tentativi per perfezionare e migliorare la stratificazione del rischio, portando allo sviluppo di diversi modelli di previsione. La performance dei modelli è solitamente espressa come Area Under the Curve (AUC) della Receiver Operating Characteristic (ROC). Il valore massimo dell'AUC è 1,0; indicando un modello di previsione perfetto. Un valore di 0,5 indica che i pazienti sono classificati correttamente nel 50% dei casi, ad es. buono come il caso.

   Sebbene elevata precisione di previsione (AUC=0,85) è stato raggiunto per una popolazione di pazienti con NSCLC di tutti gli stadi, trattati con diverse modalità, è un compito più impegnativo predire accuratamente la sopravvivenza quando ci si concentra su un sottogruppo. Un modello di previsione del pretrattamento per i pazienti trattati con chirurgia ha prodotto un AUC di 0,61 mentre un modello di pretrattamento per i pazienti trattati con radioterapia ha prodotto un AUC di 0,75. Un ulteriore miglioramento del modello di radioterapia è stato ottenuto aggiungendo informazioni sui biomarcatori del sangue e questo modello esteso ha prodotto un AUC di 0,83. Indagare su altri biomarcatori del sangue o possibili combinazioni di biomarcatori è una sfida e i nostri risultati sottolineano l'importanza di utilizzare questi dati oltre ai parametri clinici e di imaging.

   La sopravvivenza rimane certamente un risultato di grande importanza, ma negli ultimi decenni altre misure di esito correlate al trattamento, come il danno polmonare indotto da radiazioni o il danno esofageo, sono diventate più importanti per la valutazione dei risultati del trattamento.

   La polmonite o il danno polmonare indotto da radiazioni è stato oggetto di molti studi. Tuttavia, i risultati sono piuttosto difficili da interpretare, poiché sono state identificate molte variabili diverse, parametri dosimetrici e altre caratteristiche correlate al trattamento o al paziente, gli studi hanno mostrato risultati incoerenti o addirittura contrastanti e le dimensioni dei campioni erano spesso molto limitate.

   Recentemente, Chen et al. ha pubblicato un modello di rete neurale per la previsione di polmonite di grado 2 o superiore, che ha prodotto un AUC di 0,74 nel set di dati del test31. Rispetto ad altri modelli, questi risultati sono promettenti, sebbene la validazione esterna del modello sia giustificata prima che possa essere utilizzato nella pratica clinica. Il nostro gruppo ha sviluppato un modello che prevede la dispnea ≥ grado 2 secondo CTCv3.0. Il paziente e i parametri dosimetrici sono stati incorporati nel modello, il che ha portato a un'AUC convalidata in modo incrociato di 0,62.

   In sintesi, i modelli esistenti funzionano piuttosto bene, ma c'è molto spazio per miglioramenti aggiungendo nuovi fattori e applicando tecniche avanzate di creazione di modelli. I modelli di previsione devono ancora essere sviluppati per una serie di risultati clinicamente rilevanti. Infine, incorporare gli intervalli di confidenza nella previsione e quantificare il guadagno nella precisione della previsione se viene eseguito un determinato test diagnostico/prognostico, sarebbe certamente di grande valore per l'uso clinico dei modelli (http://www.predictcancer.org/ ).

3. Strategie per migliorare i modelli di previsione per il cancro del polmone

Al fine di migliorare i modelli di previsione per la sopravvivenza e l'esito della tossicità, è possibile includere molte variabili come possibili predittori tra cui informazioni di imaging, genomica e proteomica.

3.1 Immagini

Una caratteristica importante per la prognosi sulla FDG-PET-scan è il massimo valore di assorbimento standardizzato (SUVmax). Esiste una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza a 2 anni tra i pazienti con SUV pretrattamento elevato e SUV pretrattamento basso. I pazienti con SUVmax basso hanno avuto una sopravvivenza a 2 anni del 90,6%, mentre i pazienti con SUVmax alto hanno avuto una sopravvivenza a 2 anni solo del 58,6%. Esiste una correlazione significativa tra un SUVmax elevato e un'elevata colorazione HIF1α nelle biopsie, che è un marker di ipossia. Relazioni non significative sono state mostrate per CA IX, Ki67 e Glut-1 e SUVmax.

Oltre a FDG, sono in fase di sviluppo nuovi traccianti PET. Uno dei nuovi traccianti è HX4, che è un tracciante di ipossia. La regolazione dell'omeostasi dell'ossigeno nei tessuti è fondamentale per la funzione cellulare, la proliferazione e la sopravvivenza. Le prove di ciò continuano ad accumularsi insieme alla nostra comprensione dei complessi percorsi di rilevamento dell'ossigeno presenti all'interno delle cellule. Il microambiente dei tumori in particolare è molto eterogeneo di ossigeno, con aree ipossiche, che possono spiegare gran parte della nostra difficoltà nel trattare il cancro in modo efficace. Questo è vero quando si confrontano i livelli di ipossia tra diversi tumori dei pazienti, ma anche all'interno di singoli tumori. L'accumulazione di prove implica che le risposte biologiche all'ipossia e le alterazioni in questi percorsi nel cancro contribuiscono in modo importante alla malignità complessiva e all'efficacia del trattamento. Ciò ha recentemente portato a diverse indagini sulla possibilità di imaging e trattamento mirato alle risposte biologiche all'ipossia.

3.2 Firme genetiche

L'analisi delle firme geniche può aiutare a migliorare il valore predittivo del modello. Un esempio di ciò è la firma di proliferazione studiata da Starmans et al. Due diverse firme di 110 geni sono state confrontate nel valore prognostico. Entrambi hanno mostrato un ottimo valore prognostico sui set di dati sul cancro al seno. L'AUC (area sotto la curva) è migliorata quando la firma della proliferazione è stata aggiunta ai modelli dei fattori clinici. Un altro profilo genico è stato testato su NSCLC in fase iniziale. Questo profilo è costituito da 72 geni ed è convalidato su pazienti con NSCLC in stadio I e II di cinque centri. È stato possibile identificare i pazienti con NSCLC in stadio iniziale ad alto e basso rischio di recidiva della malattia e morte entro 3 anni dal trattamento chirurgico primario.

3.3 Biopsie tumorali

L'ipossia è (oltre che nel siero) misurabile anche nel tessuto stesso. Diversi marcatori di ipossia sono predittivi per la sopravvivenza. Un esempio è HIF1α, che è sovraregolato in caso di ipossia. Una colorazione più elevata di HIF1α è correlata a una prognosi peggiore nel NSCLC. CA IX correlava con ipossia grave e cronica e ha una forte associazione con un esito sfavorevole nel NSCLC.

Un altro marcatore è Ki67, che è espresso nelle cellule in proliferazione. Un Ki67 più alto indica una maggiore proliferazione e in una revisione sistemica di Martin et. al. una prognosi peggiore è stata mostrata quando l'espressione di Ki67 è aumentata.

3.4 Applicazione di tecniche di machine learning

La disponibilità di dati genomici, insieme a modalità di imaging migliorate, porta a quantità senza precedenti di dati biologici e medici, che possono essere trattati solo utilizzando metodi computazionali, non solo per archiviare i dati, ma anche per integrare, analizzare, visualizzare ed eventualmente comprendere Esso.

L'apprendimento automatico offre una serie di tecniche per questi scopi. Queste tecniche possono superare i problemi incontrati con i metodi statistici convenzionali, specialmente se i dati sono altamente correlati, sono disponibili molte variabili ma un numero limitato di pazienti (dati ad alta dimensione) o molti modelli diversi devono essere testati per il loro valore predittivo. Nel campo della radioterapia e in particolare per la previsione delle risposte al trattamento, l'apprendimento automatico è una modalità in arrivo. Sono già stati pubblicati successi rispetto alle statistiche tradizionali 43 e in letteratura si trovano già i primi risultati promettenti per la costruzione di modelli predittivi riguardanti la sopravvivenza del carcinoma polmonare non a piccole cellule.