HBeAg陰性の慢性B型肝炎患者におけるPEG-インターフェロンアルファ-2aアドオン研究 (PAS)
Nucleos(t)Ide Analogous (PAS) で治療された HBeAg 陰性慢性 B 型肝炎患者におけるペグインターフェロン アルファ 2a のアドオン治療を使用した HBsAg 低下の誘導
調査の概要
詳細な説明
慢性 B 型肝炎 (CHB) は、世界中で 3 億 5,000 万人以上が罹患している最も深刻な健康問題の 1 つであり、毎年 100 万人が死亡しています。 B 型肝炎 e 抗原 (HBeAg) 陰性の慢性 B 型肝炎は、感染過程の後期段階を表し、有病率の増加とともに世界中で認識されています。 自然寛解はめったに起こらず、患者は通常、HBeAg陽性患者と比較してより進行した肝疾患を有するため、HBeAg陰性患者にはしばしば治療的介入が指示されます。 nucleos(t)ide analogs (NA) の導入により、CHB の抗ウイルス療法に関して重要な進歩がありましたが、HBeAg 陰性タイプの管理は依然として困難です。 NA は B 型肝炎ウイルス (HBV) の逆転写酵素を標的とし、ウイルス複製の強力な阻害剤です。 HBeAg 陰性 CHB で治療を開始すると、通常、血清 HBV DNA レベルが急速に低下し、これにはしばしば血清アミノトランスフェラーゼの正常化が伴います。 しかし、治療の中止後、大部分の患者で治療に対する反応が持続しない可能性があり、長期の、おそらく無期限の治療の必要性を示しています。 NAは治療の最初の数年間は十分に許容されますが、長期的な安全性と耐性についてはほとんど知られていません. 対照的に、ペグインターフェロン (PEG-IFN) の抗ウイルス効力はヌクレオシド類似体より劣りますが、PEG-IFN に対する応答は、その免疫調節効果により、おそらく大部分の患者でより持続的です。 1 年間 PEG-IFN で治療された患者の約 25% で、持続的な非治療反応が得られます。
ナチュラル キラー (NK) 細胞は自然免疫細胞であり、ウイルス感染に対する防御の最前線を表すだけでなく、適応反応の制御においても重要な役割を果たします。 HIV および HCV についてすでに実証されているように、NK 細胞活性を阻害するためにウイルスによって進化した多数のメカニズムは、自然免疫応答に向けられたものではない可能性がありますが、適応免疫応答の効果的な誘導を防ぐための戦略を表している可能性があります。 したがって、ウイルス感染で観察される欠陥のある T 細胞活性は、ウイルス NK 細胞阻害のバイスタンダー効果を表している可能性があります。
私たちのグループの最近の調査結果は、慢性 HBV 患者の末梢血に由来する NK 細胞が、健康なコントロールと比較して、ウイルス特異的な Th-1 応答をゆがめるための重要なサイトカインである IFNgamma を産生する能力の障害を示すことを示しています。 HBV は免疫細胞や IFNα 誘導細胞内シグナル伝達を直接妨害できることが示されているため、ウイルス量の減少は免疫細胞の機能を改善するだけでなく、PEG-IFNα 療法への応答を促進し、その後、効果的な HBV 特異的免疫応答の誘導。 ヌクレオシド類似体による治療とその後のウイルスの減少は、慢性 HBV 感染患者のヘルパー T 細胞 (TH 細胞) および細胞傷害性 T 細胞 (CTL) の応答性を回復することが既に示されています。
PEG-IFNによる追加治療は、適応免疫反応性をさらに刺激することが期待できるため、応答率が高くなる可能性があります。
PEG-IFNの開始前に、HBeAg陽性CHBにおけるNA療法によるウイルス量の低下の効果を調査した以前の研究では、治療に対する有望な反応率が示されました。 サリンらによる研究。 PEG-IFN 療法の前にラミブジンを 4 週間投与された患者 (n=36) では、プラセボを 4 週間投与された患者 (n=27) と比較して、持続的な HBeAg 損失率が有意に高かった (36% 対 15%、p= 0.05)。 ただし、この治療戦略は、HBeAg 陰性患者にはまだ適用されていません。 現在のガイドラインでは、B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) が血清から除去されるまで、HBeAg 陰性 CHB に対する NA 療法の継続を推奨しています。 ただし、HBsAg の損失は、HBeAg 陰性患者の NA 療法中にめったに発生しません。 対照的に、PEG-IFN療法は、療法の中止後毎年HBsAg喪失率の増加と関連しています。
チャンらによる研究で。 HBsAg は、HBeAg 陽性患者では安定したままであり、HBeAg 陰性患者ではゆっくりと減少する傾向がありました。 彼らは、1 log IU/mL を超える HBsAg の減少は、免疫制御の改善を反映している可能性があると結論付けました。 私たちのグループの研究では、HBeAg 陰性の CHB 患者の 14% が 24 週間の PEG-IFN 治療後に 1 log を超える HBsAg 濃度の低下を示したことが以前に示されました。 モカリら。は、24 週目に患者の 25% で 1 log を超える HBsAg の低下を発見し、12、24、および 48 週でそれぞれ平均 0.8、1.5、および 2.1 log IU/mL の低下を示しました。 別の研究では、患者の 22% が 48 週間の治療後に 1 log を超える HBsAg 濃度の低下を示し、これは PEG-IFN による治療の 3 年後の HBsAg クリアランスと有意に関連していました。 ただし、最近の研究では、HBeAg陰性CHBの長期NA療法中にHBsAgレベルが低下しないことも示されました。 したがって、HBeAg 陰性患者の NA 療法に PEG-IFN を追加することは、その後の HBsAg 損失に向けた第一歩である HBsAg レベルの低下を誘発するために必要である可能性があります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
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Amsterdam、オランダ
- VU University Medical Center
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Amsterdam、オランダ
- Onze Lieve Vrouwen Gasthuis
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Arnhem、オランダ
- Rijnstate Hospital
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Delft、オランダ
- Reinier de Graaf Gasthuis
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Haarlem、オランダ
- Spaarne Gasthuis
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Utrecht、オランダ
- University Medical Center Utrecht
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Zuid Holland
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Rotterdam、Zuid Holland、オランダ、3015 CE
- Erasmus Medical Center
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Ontario
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Toronto、Ontario、カナダ、M5G 2C4
- Toronto General Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 慢性 B 型肝炎 (HBsAg 陽性 > 6 ヶ月)
- -ペグインターフェロンアルファ-2aの開始前の6か月以内にHBeAg陰性
- -ペグインターフェロンアルファ-2aの開始前の1か月以内のヌクレオシドアナログ（テルビブジンを除く）治療中のHBV DNA <200 IU / ml
- 代償性肝疾患
- 年齢 > 18 歳
- 書面によるインフォームドコンセント
除外基準:
- -このプロトコルへの参加から30日以内の治験薬による治療
- テルビブジンによる現在の治療
- -ALTによって文書化された重度の肝炎活動> 10 x ULN
- -非代償性肝硬変の病歴（肝硬変、腹水、出血性胃または食道静脈瘤または脳症の存在下での黄疸と定義）
- 既存の好中球減少症 (好中球 <1,500/mm3) または血小板減少症 (血小板 < 90,000/mm3)
- C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）との同時感染
- 肝疾患の他の後天的または遺伝的原因：アルコール性肝疾患、肥満誘発性肝疾患、薬物関連肝疾患、自己免疫性肝炎、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病またはα-1アンチトリプシン欠乏症
- アルファフェトプロテイン > 50 ng/ml
- 甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症（TSHレベルを正常範囲に維持するために投薬を必要とする被験者は、他のすべての包含/除外基準が満たされている場合に適格です）
- -過去6か月以内の免疫抑制治療
- -インターフェロンまたはペグインターフェロンに対する過敏症の疑い、または患者の研究への参加と完了を妨げる可能性のある既知の既存の病状などのアルファインターフェロン療法の禁忌。
- 妊娠、授乳
- -この研究を妨げる可能性のあるその他の重大な医学的疾患：過去6か月の重大な肺機能障害、過去5年間の皮膚基底細胞癌以外の悪性腫瘍、免疫不全症候群（例： HIV陽性、自己免疫疾患、角膜以外の臓器移植、植毛）
- -研究の過程で、ステロイドの慢性的な全身投与を必要とする、または必要とする可能性のある病状
- アルコール (>80 g/日)、点滴などの薬物乱用。過去2年間の薬物および吸入薬。
- 治験責任医師の意見では、患者を登録に適さないものにする、または患者が治験に参加して完了するのを妨げる可能性のあるその他の状態
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ペグインターフェロン アルファ-2a アドオン
すべての患者は現在、長期の NA 治療を受けています。
PEG-IFNは、180μg/週の用量で皮下投与されます。 0週目から合計48週間。
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180 μg/週 s.c.合計48週間。
他の名前：
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アクティブコンパレータ：ヌクレオシド類似体
すべての患者は現在、長期のNucleos(t)ideアナログ治療を受けており、研究期間中、この薬を使用し続けます。
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すべての患者は現在、長期の NA 治療を受けており、試験中もこれらを使用し続けます。
投与量は、使用している Nucleos(t)ide 類似体によって異なります。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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HBsAgの低下
時間枠：48週目
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HBsAg の低下は 48 週目にベースラインから 1 log を超える
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48週目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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HBsAgの低下
時間枠：24週目と72週目
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HBsAg の低下は 24 週および 72 週で 1 ログを超える
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24週目と72週目
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HBsAgの低下
時間枠：24週目と48週目
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HBsAg の低下は 24 週および 48 週で > 0.5 log
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24週目と48週目
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HBsAgの喪失
時間枠：48週目と72週目
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48週および72週でのHBsAgの喪失
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48週目と72週目
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：H.L.A. Janssen, MD PhD、Erasmus Medical Center
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- HBV11-01
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