Estudo do complemento PEG-interferon Alfa-2a em pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativos (PAS)

A hepatite B crônica (CHB) é um dos problemas de saúde mais graves, afetando mais de 350 milhões de pessoas em todo o mundo, sendo responsável por um milhão de mortes a cada ano. Hepatite B e antígeno (HBeAg)-negativo hepatite B crônica representa uma fase tardia no curso da infecção, que é reconhecida mundialmente com prevalência crescente. A intervenção terapêutica é frequentemente indicada para pacientes HBeAg-negativos porque a remissão espontânea raramente ocorre e os pacientes geralmente têm doença hepática mais avançada em comparação com pacientes HBeAg-positivos. Com a introdução dos análogos de nucleos(t)ídeos (NA), um progresso importante foi feito em relação à terapia antiviral da CHB, mas o manejo do tipo HBeAg-negativo permanece difícil. Os NA têm como alvo a transcriptase reversa do vírus da hepatite B (HBV) e são potentes inibidores da replicação viral. O início do tratamento em CHB HBeAg-negativo geralmente resulta em um rápido declínio dos níveis séricos de DNA do HBV, que geralmente é acompanhado pela normalização das aminotransferases séricas. No entanto, a resposta ao tratamento pode não ser duradoura em uma grande proporção de pacientes após a descontinuação da terapia, indicando a necessidade de tratamento de longo prazo e talvez indefinido. Embora os NA sejam bem tolerados durante os primeiros anos de tratamento, pouco se sabe sobre segurança e resistência a longo prazo. Em contraste, a potência antiviral do peginterferon (PEG-IFN) é inferior aos análogos de nucleosídeos, mas a resposta ao PEG-IFN provavelmente é mais duradoura na maioria dos pacientes devido aos seus efeitos imunomoduladores. Respostas sustentadas fora do tratamento podem ser alcançadas em cerca de 25% dos pacientes tratados com PEG-IFN por 1 ano.

As células natural killer (NK) são células imunes inatas que não apenas representam a primeira linha de defesa contra infecções virais, mas também desempenham um papel importante no controle das respostas adaptativas. Os inúmeros mecanismos desenvolvidos pelos vírus para inibir a atividade das células NK, como já demonstrado para HIV e HCV, podem não estar direcionados à resposta imune inata, mas podem representar uma estratégia para impedir a indução efetiva de respostas imunes adaptativas. A atividade defeituosa das células T observada na infecção viral pode, portanto, representar um efeito secundário da inibição das células NK virais.

Descobertas recentes do nosso grupo demonstram que as células NK derivadas do sangue periférico de pacientes crônicos com HBV exibem uma capacidade prejudicada de produzir IFNgama, uma citocina importante para o desvio de respostas Th-1 específicas do vírus, em comparação com controles saudáveis. Como o HBV demonstrou ser capaz de interferir diretamente nas células imunes, bem como na sinalização intracelular induzida por IFNalfa, a redução da carga viral pode não apenas melhorar a função das células imunes, mas também facilitar a resposta à terapia com PEG-IFNalfa e, subsequentemente, o indução de uma resposta imunitária específica para o VHB eficaz. O tratamento com um análogo de nucleosídeo e o subsequente declínio viral já demonstraram restaurar a capacidade de resposta das células T auxiliares (células TH) e das células T citotóxicas (CTL) em pacientes infectados pelo VHB crônico.

Espera-se que o tratamento adicional com PEG-IFN estimule ainda mais a reatividade imune adaptativa e, portanto, resulte em taxas de resposta mais altas.

Estudos anteriores que investigaram o efeito da redução da carga viral com terapia de NA em CHB HBeAg-positivo antes do início do PEG-IFN mostraram taxas de resposta promissoras ao tratamento. Um estudo de Sarin et al. mostraram uma taxa significativamente maior de perda sustentada de HBeAg em pacientes que receberam 4 semanas de lamivudina antes da terapia com PEG-IFN (n=36) em comparação com aqueles que receberam placebo por 4 semanas (n=27) (36% vs. 15%, p= 0,05). Esta estratégia de tratamento, no entanto, ainda não foi aplicada a pacientes HBeAg-negativos. As diretrizes atuais recomendam a continuação da terapia com NA para CHB HBeAg-negativo até que o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) seja eliminado do soro. No entanto, a perda de HBsAg raramente ocorre durante a terapia com NA em pacientes HBeAg-negativos. Em contraste, a terapia com PEG-IFN está associada a taxas crescentes de perda de HBsAg a cada ano após a descontinuação da terapia.

Em um estudo de Chan et al. O HBsAg permaneceu estável em pacientes HBeAg-positivos e tendeu a reduzir lentamente em pacientes HBeAg-negativos. Eles concluíram que a redução de HBsAg para >1 log UI/mL poderia refletir um melhor controle imunológico. Foi previamente demonstrado em um estudo do nosso grupo que 14% dos pacientes com CHB HBeAg-negativo tiveram um declínio na concentração de HBsAg > 1 log após 24 semanas de terapia com PEG-IFN. Moucari et al. encontraram um declínio de HBsAg > 1 log em 25% de seus pacientes na semana 24, com reduções médias de 0,8, 1,5 e 2,1 log UI/mL nas semanas 12, 24 e 48, respectivamente. Outro estudo mostrou que 22% dos pacientes tiveram um declínio na concentração de HBsAg > 1 log após 48 semanas de tratamento, o que foi significativamente associado à depuração do HBsAg três anos após o tratamento com PEG-IFN. No entanto, estudos recentes também mostraram que os níveis de HBsAg não diminuem durante a terapia prolongada com NA de CHB HBeAg-negativo. A adição de PEG-IFN à terapia de NA em pacientes HBeAg-negativos pode, portanto, ser necessária para induzir um declínio nos níveis de HBsAg, um primeiro passo para a perda subsequente de HBsAg.