Přídavná studie PEG-interferonu Alfa-2a u pacientů s HBeAg negativní chronickou hepatitidou B (PAS)

Chronická hepatitida B (CHB) je jedním z nejzávažnějších zdravotních problémů, který postihuje více než 350 milionů lidí na celém světě a každý rok způsobí jeden milion úmrtí. Hepatitida B e antigen (HBeAg)-negativní chronická hepatitida B představuje pozdní fázi průběhu infekce, která je celosvětově uznávána s rostoucí prevalencí. Terapeutická intervence je často indikována u HBeAg-negativních pacientů, protože spontánní remise nastává zřídka a pacienti mají obvykle pokročilejší jaterní onemocnění ve srovnání s HBeAg-pozitivními pacienty. Se zavedením nukleos(t)idových analogů (NA) bylo dosaženo významného pokroku v antivirové léčbě CHB, ale léčba HBeAg-negativního typu zůstává obtížná. NA se zaměřují na reverzní transkriptázu viru hepatitidy B (HBV) a jsou účinnými inhibitory replikace viru. Zahájení léčby u HBeAg-negativní CHB obvykle vede k rychlému poklesu hladin HBV DNA v séru, což je často doprovázeno normalizací sérových aminotransferáz. Odpověď na léčbu však nemusí být u velké části pacientů po přerušení léčby trvalá, což ukazuje na nutnost dlouhodobé a možná neomezené léčby. Přestože jsou NA během prvních let léčby dobře snášeny, o dlouhodobé bezpečnosti a rezistenci je známo jen málo. Naproti tomu antivirová účinnost peginterferonu (PEG-IFN) je nižší než u nukleosidových analogů, ale odpověď na PEG-IFN je pravděpodobně u většiny pacientů trvalejší díky jeho imunomodulačním účinkům. Trvalé odezvy mimo léčbu lze dosáhnout asi u 25 % pacientů léčených PEG-IFN po dobu 1 roku.

Buňky přirozeného zabijáka (NK) jsou vrozené imunitní buňky, které nejenže představují první linii obrany proti virovým infekcím, ale hrají také důležitou roli při kontrole adaptivních reakcí. Četné mechanismy vyvinuté viry k inhibici aktivity NK buněk, jak již bylo prokázáno pro HIV a HCV, nemusí být zaměřeny na vrozenou imunitní odpověď, ale mohou představovat strategii k zabránění účinné indukce adaptivní imunitní odpovědi. Defektní aktivita T buněk pozorovaná při virové infekci může proto představovat vedlejší účinek inhibice virových NK buněk.

Nedávné poznatky naší skupiny ukazují, že NK buňky pocházející z periferní krve pacientů s chronickou HBV vykazují sníženou schopnost produkovat IFNgama, důležitý cytokin pro zkreslení virově specifických Th-1 odpovědí, ve srovnání se zdravými kontrolami. Protože bylo prokázáno, že HBV je schopen přímo interferovat s imunitními buňkami i s intracelulární signalizací indukovanou IFNalfa, může snížení virové zátěže nejen zlepšit funkci imunitních buněk, ale může také usnadnit odpověď na terapii PEG-IFNalfa a následně indukce účinné HBV-specifické imunitní odpovědi. Léčba nukleosidovým analogem a následný pokles viru již prokázaly, že obnovují citlivost pomocných T-buněk (TH-buněk) a cytotoxických T-buněk (CTL) u pacientů s chronickou infekcí HBV.

Lze očekávat, že přídavná léčba PEG-IFN bude dále stimulovat adaptivní imunitní reaktivitu, a proto může vést k vyšší míře odezvy.

Předchozí studie zkoumající účinek snížení virové zátěže pomocí terapie NA u HBeAg-pozitivní CHB před zahájením PEG-IFN ukázaly slibnou míru odpovědi na léčbu. Studie Sarina a kol. ukázaly významně vyšší míru trvalé ztráty HBeAg u pacientů, kteří dostávali lamivudin 4 týdny před léčbou PEG-IFN (n=36) ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo po dobu 4 týdnů (n=27) (36 % vs. 15 %, p= 0,05). Tato léčebná strategie však dosud nebyla aplikována na HBeAg-negativní pacienty. Současné doporučené postupy doporučují pokračovat v léčbě NA HBeAg-negativní CHB, dokud povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebude odstraněn ze séra. Ke ztrátě HBsAg však během terapie NA u HBeAg negativních pacientů dochází jen zřídka. Naproti tomu léčba PEG-IFN je spojena se zvyšující se mírou ztráty HBsAg každý rok po přerušení léčby.

Ve studii Chan et al. HBsAg zůstal stabilní u HBeAg-pozitivních pacientů a měl tendenci se pomalu snižovat u HBeAg-negativních pacientů. Došli k závěru, že snížení HBsAg o >1 log IU/ml by mohlo odrážet zlepšenou imunitní kontrolu. Již dříve ve studii naší skupiny bylo prokázáno, že 14 % HBeAg-negativních pacientů s CHB mělo po 24 týdnech léčby PEG-IFN pokles koncentrace HBsAg o > 1 log. Moucari a kol. zjistili pokles HBsAg o > 1 log u 25 % svých pacientů v týdnu 24, s průměrným poklesem o 0,8, 1,5 a 2,1 log IU/ml ve 12., 24. a 48. týdnu, v tomto pořadí. Další studie ukázala, že 22 % pacientů mělo po 48 týdnech léčby pokles koncentrace HBsAg > 1 log, což bylo významně spojeno s clearance HBsAg tři roky po léčbě PEG-IFN. Nedávné studie však také ukázaly, že hladiny HBsAg neklesají během prodloužené NA terapie HBeAg-negativní CHB. Přidání PEG-IFN k terapii NA u HBeAg-negativních pacientů může být proto nezbytné k vyvolání poklesu hladin HBsAg, což je první krok k následné ztrátě HBsAg.