PEG-interferon Alfa-2a add-on undersøgelse i HBeAg negativ kronisk hepatitis B patienter (PAS)

Kronisk hepatitis B (CHB) er et af de mest alvorlige sundhedsproblemer, der påvirker mere end 350 millioner mennesker verden over, hvilket tegner sig for en million dødsfald hvert år. Hepatitis B e antigen (HBeAg)-negativ kronisk hepatitis B repræsenterer en sen fase i infektionsforløbet, som er anerkendt verden over med stigende prævalens. Terapeutisk intervention er ofte indiceret til HBeAg-negative patienter, fordi spontan remission sjældent forekommer, og patienter har normalt mere fremskreden leversygdom sammenlignet med HBeAg-positive patienter. Med introduktionen af ​​nucleos(t)ide-analoger (NA) er der sket et vigtigt fremskridt med hensyn til antiviral behandling af CHB, men håndteringen af ​​den HBeAg-negative type er fortsat vanskelig. NA målretter mod revers transkriptase af hepatitis B-virus (HBV) og er potente hæmmere af viral replikation. Påbegyndelse af behandling med HBeAg-negativ CHB resulterer normalt i et hurtigt fald i serum-HBV-DNA-niveauer, som ofte er ledsaget af normalisering af serumaminotransferaser. Imidlertid er respons på behandlingen muligvis ikke holdbar hos en stor del af patienterne efter seponering af behandlingen, hvilket indikerer nødvendigheden af ​​langvarig og måske ubestemt behandling. Selvom NA tolereres godt i løbet af de første år af behandlingen, ved man ikke meget om langsigtet sikkerhed og resistens. I modsætning hertil er den antivirale styrke af peginterferon (PEG-IFN) ringere end nukleosidanaloger, men respons på PEG-IFN er sandsynligvis mere holdbar hos de fleste patienter på grund af dets immunmodulerende virkninger. Vedvarende respons uden for behandlingen kan opnås hos omkring 25 % af patienter behandlet med PEG-IFN i 1 år.

Naturlige dræberceller (NK) er medfødte immunceller, der ikke kun repræsenterer den første forsvarslinje mod virusinfektioner, men spiller også en vigtig rolle i at kontrollere adaptive responser. De talrige mekanismer udviklet af vira til at hæmme NK-celleaktivitet, som allerede demonstreret for HIV og HCV, er muligvis ikke rettet mod det medfødte immunrespons, men kan repræsentere en strategi til at forhindre effektiv induktion af adaptive immunresponser. Defekt T-celleaktivitet observeret ved viral infektion kan derfor repræsentere en bystander-effekt af viral NK-cellehæmning.

Nylige resultater af vores gruppe viser, at NK-celler afledt af det perifere blod fra kroniske HBV-patienter udviser en svækket kapacitet til at producere IFNgamma, et vigtigt cytokin til skævvridning af virusspecifikke Th-1-responser sammenlignet med raske kontroller. Da HBV har vist sig at være i stand til direkte at interferere med immunceller såvel som IFNalpha-induceret intracellulær signalering, kan virusbelastningsreduktion ikke kun forbedre funktionen af ​​immunceller, den kan også lette responsen på PEG-IFNalpha-terapi og efterfølgende induktion af et effektivt HBV-specifikt immunrespons. Behandling med en nukleosidanalog og efterfølgende viral tilbagegang har allerede vist sig at genoprette hjælpe-T-celle (TH-celle) og cytotoksisk T-celle (CTL) respons hos kroniske HBV-inficerede patienter.

Tillægsbehandling med PEG-IFN kan forventes yderligere at stimulere adaptiv immunreaktivitet og kan derfor resultere i højere responsrater.

Tidligere undersøgelser, der undersøgte effekten af ​​at sænke viral belastning med NA-terapi i HBeAg-positiv CHB før påbegyndelse af PEG-IFN, viste lovende responsrater på behandling. En undersøgelse af Sarin et al. viste en signifikant højere frekvens af vedvarende HBeAg-tab hos patienter, der modtog 4 ugers lamivudin før PEG-IFN-behandling (n=36) sammenlignet med dem, der fik placebo i 4 uger (n=27) (36 % vs. 15 %, p= 0,05). Denne behandlingsstrategi er dog endnu ikke blevet anvendt på HBeAg-negative patienter. Nuværende retningslinjer anbefaler fortsat NA-behandling for HBeAg-negativ CHB, indtil hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) er fjernet fra serum. HBsAg-tab forekommer dog sjældent under NA-behandling hos HBeAg-negative patienter. I modsætning hertil er PEG-IFN-terapi forbundet med stigende hastigheder af HBsAg-tab hvert år efter seponering af behandlingen.

I en undersøgelse af Chan et al. HBsAg forblev stabil hos HBeAg-positive patienter og havde en tendens til at reducere langsomt hos HBeAg-negative patienter. De konkluderede, at reduktion af HBsAg for >1 log IU/ml kunne afspejle forbedret immunkontrol. Det blev tidligere vist i en undersøgelse af vores gruppe, at 14 % af HBeAg-negative CHB-patienter havde et HBsAg-koncentrationsfald på > 1 log efter 24 ugers behandling med PEG-IFN. Moucari et al. fandt et HBsAg-fald på > 1 log hos 25 % af deres patienter i uge 24 med gennemsnitlige fald på 0,8, 1,5 og 2,1 log IU/ml i henholdsvis uge 12, 24 og 48. En anden undersøgelse viste, at 22 % af patienterne havde et HBsAg-koncentrationsfald på > 1 log efter 48 ugers behandling, hvilket var signifikant forbundet med HBsAg-clearance tre år efter behandling med PEG-IFN. Nylige undersøgelser viste imidlertid også, at HBsAg-niveauer ikke falder under langvarig NA-behandling af HBeAg-negativ CHB. Tilføjelse af PEG-IFN til NA-terapi hos HBeAg-negative patienter kan derfor være nødvendig for at inducere et fald i HBsAg-niveauer, et første skridt mod efterfølgende HBsAg-tab.