PEG-interferon Alfa-2a aanvullende studie bij HBeAg-negatieve chronische hepatitis B-patiënten (PAS)

Chronische hepatitis B (CHB) is een van de ernstigste gezondheidsproblemen die meer dan 350 miljoen mensen wereldwijd treft, goed voor een miljoen sterfgevallen per jaar. Hepatitis B e antigeen (HBeAg)-negatieve chronische hepatitis B vertegenwoordigt een late fase in het verloop van de infectie, die wereldwijd met toenemende prevalentie wordt erkend. Therapeutische interventie is vaak geïndiceerd voor HBeAg-negatieve patiënten omdat spontane remissie zelden voorkomt en patiënten meestal een meer gevorderde leverziekte hebben in vergelijking met HBeAg-positieve patiënten. Met de introductie van nucleos(t)ide-analogen (NA) is er belangrijke vooruitgang geboekt met betrekking tot antivirale therapie van CHB, maar de behandeling van het HBeAg-negatieve type blijft moeilijk. NA richten zich op de reverse transcriptase van het hepatitis B-virus (HBV) en zijn krachtige remmers van virale replicatie. Het starten van de behandeling bij HBeAg-negatieve CHB resulteert gewoonlijk in een snelle daling van serum-HBV-DNA-spiegels, wat vaak gepaard gaat met normalisatie van serumaminotransferasen. Het is echter mogelijk dat de respons op de behandeling bij een groot deel van de patiënten niet duurzaam is na stopzetting van de therapie, wat wijst op de noodzaak van langdurige, en misschien onbepaalde, behandeling. Hoewel NA de eerste jaren van de behandeling goed worden verdragen, is er weinig bekend over de veiligheid en resistentie op de lange termijn. Daarentegen is de antivirale kracht van peginterferon (PEG-IFN) inferieur aan die van nucleoside-analogen, maar de respons op PEG-IFN is waarschijnlijk duurzamer bij de meeste patiënten vanwege de immunomodulerende effecten. Bij ongeveer 25% van de patiënten die gedurende 1 jaar met PEG-IFN zijn behandeld, kan een aanhoudende respons buiten de behandeling worden bereikt.

Natural killer-cellen (NK-cellen) zijn aangeboren immuuncellen die niet alleen de eerste verdedigingslinie vormen tegen virale infecties, maar ook een belangrijke rol spelen bij het beheersen van adaptieve reacties. De talrijke mechanismen die door virussen zijn ontwikkeld om de activiteit van NK-cellen te remmen, zoals al is aangetoond voor HIV en HCV, zijn mogelijk niet gericht op de aangeboren immuunrespons, maar kunnen een strategie zijn om effectieve inductie van adaptieve immuunresponsen te voorkomen. Defecte T-celactiviteit waargenomen bij virale infectie kan daarom een ​​omstandereffect van virale NK-celremming vertegenwoordigen.

Recente bevindingen van onze groep tonen aan dat NK-cellen die zijn afgeleid van het perifere bloed van chronische HBV-patiënten een verminderd vermogen vertonen om IFNgamma te produceren, een belangrijk cytokine voor het scheeftrekken van virusspecifieke Th-1-responsen, in vergelijking met gezonde controles. Aangezien is aangetoond dat HBV direct kan interfereren met immuuncellen en met IFNalpha-geïnduceerde intracellulaire signalering, kan vermindering van de virale belasting niet alleen de functie van immuuncellen verbeteren, maar kan het ook de respons op PEG-IFNalpha-therapie en vervolgens de inductie van een effectieve HBV-specifieke immuunrespons. Behandeling met een nucleoside-analoog en daaropvolgende virale achteruitgang heeft al aangetoond dat het de responsiviteit van helper-T-cellen (TH-cellen) en cytotoxische T-cellen (CTL's) herstelt bij chronische met HBV geïnfecteerde patiënten.

Add-on behandeling met PEG-IFN zal naar verwachting de adaptieve immuunreactiviteit verder stimuleren en kan daarom resulteren in hogere responspercentages.

Eerdere onderzoeken naar het effect van het verlagen van de virale belasting met NA-therapie bij HBeAg-positieve CHB voorafgaand aan de start van PEG-IFN toonden veelbelovende responspercentages op de behandeling. Een studie van Sarin et al. toonden een significant hoger percentage aanhoudend HBeAg-verlies bij patiënten die 4 weken lamivudine kregen vóór PEG-IFN-therapie (n=36) in vergelijking met degenen die placebo kregen gedurende 4 weken (n=27) (36% vs. 15%, p= 0,05). Deze behandelstrategie is echter nog niet toegepast bij HBeAg-negatieve patiënten. De huidige richtlijnen bevelen voortzetting aan van NA-therapie voor HBeAg-negatieve CHB totdat het hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) uit het serum is verdwenen. HBsAg-verlies treedt echter zelden op tijdens NA-therapie bij HBeAg-negatieve patiënten. Daarentegen wordt PEG-IFN-therapie elk jaar na stopzetting van de therapie in verband gebracht met toenemende percentages HBsAg-verlies.

In een studie van Chan et al. HBsAg bleef stabiel bij HBeAg-positieve patiënten en nam langzaam af bij HBeAg-negatieve patiënten. Ze concludeerden dat verlaging van HBsAg voor >1 log IE/ml een weerspiegeling zou kunnen zijn van verbeterde immuuncontrole. Eerder werd in een studie van onze groep aangetoond dat 14% van de HBeAg-negatieve CHB-patiënten een HBsAg-concentratiedaling van > 1 log had na 24 weken therapie met PEG-IFN. Moucari et al. vonden een HBsAg-daling van > 1 log bij 25% van hun patiënten in week 24, met gemiddelde dalingen van 0,8, 1,5 en 2,1 log IE/ml in respectievelijk week 12, 24 en 48. Een andere studie toonde aan dat 22% van de patiënten een HBsAg-concentratiedaling van > 1 log had na 48 weken behandeling, wat significant geassocieerd was met HBsAg-klaring drie jaar na behandeling met PEG-IFN. Recente onderzoeken hebben echter ook aangetoond dat HBsAg-spiegels niet afnemen tijdens langdurige NA-therapie van HBeAg-negatieve CHB. Toevoeging van PEG-IFN aan NA-therapie bij HBeAg-negatieve patiënten kan daarom nodig zijn om een ​​daling van de HBsAg-spiegels te induceren, een eerste stap in de richting van daaropvolgend HBsAg-verlies.