PEG-interferoni Alfa-2a -lisätutkimus HBeAg-negatiivisilla kroonista hepatiitti B -potilailla (PAS)

Krooninen hepatiitti B (CHB) on yksi vakavimmista terveysongelmista, joka vaikuttaa yli 350 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti ja aiheuttaa miljoonan kuoleman vuosittain. Hepatiitti B e -antigeeni (HBeAg) -negatiivinen krooninen hepatiitti B edustaa myöhäistä vaihetta infektion kulussa, ja se on tunnustettu maailmanlaajuisesti lisääntyvän levinneisyyden vuoksi. Terapeuttinen interventio on usein aiheellista HBeAg-negatiivisille potilaille, koska spontaani remissio tapahtuu harvoin ja potilailla on yleensä pitkälle edennyt maksasairaus verrattuna HBeAg-positiivisiin potilaisiin. Nucleos(t)ide-analogien (NA) käyttöönoton myötä CHB:n antiviraalisessa hoidossa on saavutettu merkittävää edistystä, mutta HBeAg-negatiivisen tyypin hallinta on edelleen vaikeaa. NA kohdistuu hepatiitti B -viruksen (HBV) käänteiskopioijaentsyymiin ja ne ovat tehokkaita viruksen replikaation estäjiä. Hoidon aloittaminen HBeAg-negatiivisessa CHB:ssä johtaa yleensä seerumin HBV-DNA-tasojen nopeaan laskuun, johon usein liittyy seerumin aminotransferaasien normalisoitumista. Hoitovaste ei kuitenkaan välttämättä ole kestävä suurella osalla potilaista hoidon lopettamisen jälkeen, mikä viittaa pitkäaikaisen ja ehkä määräämättömän hoidon tarpeellisuuteen. Vaikka NA:t ovat hyvin siedettyjä hoidon ensimmäisten vuosien aikana, pitkäaikaisesta turvallisuudesta ja vastustuskyvystä tiedetään vain vähän. Sitä vastoin peginterferonin (PEG-IFN) antiviraalinen teho on huonompi kuin nukleosidianalogien, mutta vaste PEG-IFN:lle on todennäköisesti kestävämpi useimmilla potilailla sen immunomoduloivien vaikutusten vuoksi. Noin 25 %:lla potilaista, joita hoidettiin PEG-IFN:llä yhden vuoden ajan, voidaan saavuttaa jatkuvat hoidon ulkopuoliset vasteet.

Luonnolliset tappajasolut (NK) ovat synnynnäisiä immuunisoluja, jotka eivät ainoastaan ​​edusta ensimmäistä puolustuslinjaa virusinfektioita vastaan, vaan niillä on myös tärkeä rooli adaptiivisten vasteiden hallinnassa. Lukuisat virusten kehittämät mekanismit estämään NK-solujen aktiivisuutta, kuten jo osoitettiin HIV:lle ja HCV:lle, eivät ehkä kohdistu synnynnäiseen immuunivasteeseen, vaan ne voivat edustaa strategiaa adaptiivisten immuunivasteiden tehokkaan indusoinnin estämiseksi. Virusinfektiossa havaittu viallinen T-soluaktiivisuus voi siksi edustaa viruksen NK-solun eston sivuvaikutusta.

Ryhmämme viimeaikaiset havainnot osoittavat, että kroonisten HBV-potilaiden ääreisverestä peräisin olevilla NK-soluilla on heikentynyt kyky tuottaa IFNgammaa, joka on tärkeä sytokiini virusspesifisten Th-1-vasteiden vääristymisessä, verrattuna terveisiin kontrolleihin. Koska HBV:n on osoitettu pystyvän suoraan häiritsemään immuunisoluja sekä IFNalfan indusoimaa solunsisäistä signalointia, viruskuormituksen vähentäminen ei voi ainoastaan ​​parantaa immuunisolujen toimintaa, vaan se voi myös helpottaa vastetta PEG-IFNalfa-hoitoon ja myöhemmin tehokkaan HBV-spesifisen immuunivasteen induktio. Hoito nukleosidianalogilla ja sitä seurannut viruksen väheneminen on jo osoittanut palauttavan auttaja-T-solujen (TH-solujen) ja sytotoksisten T-solujen (CTL) vasteen kroonisissa HBV-infektoituneissa potilaissa.

Lisähoidon PEG-IFN:llä voidaan odottaa edelleen stimuloivan adaptiivista immuunireaktiivisuutta ja saattaa siksi johtaa korkeampiin vastenopeuksiin.

Aiemmat tutkimukset, joissa tutkittiin viruskuorman alentamisen vaikutusta NA-hoidolla HBeAg-positiivisessa CHB:ssä ennen PEG-IFN-hoidon aloittamista, osoittivat lupaavia vastemääriä hoitoon. Sarinin et al. osoitti merkitsevästi korkeampaa jatkuvaa HBeAg-häviötä potilailla, jotka saivat 4 viikkoa lamivudiinia ennen PEG-IFN-hoitoa (n=36) verrattuna potilaisiin, jotka saivat lumelääkettä 4 viikon ajan (n=27) (36 % vs. 15 %, p= 0,05). Tätä hoitostrategiaa ei kuitenkaan ole vielä sovellettu HBeAg-negatiivisiin potilaisiin. Nykyiset ohjeet suosittelevat HBeAg-negatiivisen CHB:n NA-hoidon jatkamista, kunnes hepatiitti B:n pinta-antigeeni (HBsAg) on ​​poistunut seerumista. HBsAg-häviötä tapahtuu kuitenkin harvoin NA-hoidon aikana HBeAg-negatiivisilla potilailla. Sitä vastoin PEG-IFN-hoitoon liittyy kasvava HBsAg-häviö joka vuosi hoidon lopettamisen jälkeen.

Chan et al. HBsAg pysyi vakaana HBeAg-positiivisilla potilailla ja väheni hitaasti HBeAg-negatiivisilla potilailla. He päättelivät, että HBsAg:n vähentäminen > 1 log IU/ml saattoi heijastaa parempaa immuunijärjestelmää. Aikaisemmin ryhmämme tutkimuksessa osoitettiin, että 14 %:lla HBeAg-negatiivisista CHB-potilaista HBsAg-pitoisuus laski > 1 log 24 viikon PEG-IFN-hoidon jälkeen. Moucari et ai. havaitsivat > 1 log:n HBsAg:n laskun 25 %:lla potilaistaan ​​viikolla 24, ja keskimääräiset laskut olivat 0,8, 1,5 ja 2,1 log IU/ml viikolla 12, 24 ja 48. Toinen tutkimus osoitti, että 22 %:lla potilaista HBsAg-pitoisuuden lasku oli > 1 log 48 viikon hoidon jälkeen, mikä liittyi merkitsevästi HBsAg:n puhdistumaan kolme vuotta PEG-IFN-hoidon jälkeen. Viimeaikaiset tutkimukset osoittivat kuitenkin myös, että HBsAg-tasot eivät laske HBeAg-negatiivisen CHB:n pitkäaikaisen NA-hoidon aikana. PEG-IFN:n lisääminen NA-hoitoon HBeAg-negatiivisilla potilailla saattaa siksi olla tarpeen HBsAg-tasojen laskun indusoimiseksi, mikä on ensimmäinen askel kohti myöhempää HBsAg-häviötä.