Estudio complementario de PEG-interferón Alfa-2a en pacientes con hepatitis B crónica negativos para HBeAg (PAS)

La hepatitis B crónica (HCB) es uno de los problemas de salud más graves que afecta a más de 350 millones de personas en todo el mundo y provoca un millón de muertes cada año. La hepatitis B crónica negativa para el antígeno e del virus de la hepatitis B (HBeAg) representa una fase tardía en el curso de la infección, que se reconoce en todo el mundo con una prevalencia creciente. La intervención terapéutica a menudo está indicada para pacientes HBeAg negativos porque rara vez se produce una remisión espontánea y los pacientes suelen tener una enfermedad hepática más avanzada en comparación con los pacientes HBeAg positivos. Con la introducción de los análogos de nucleós(t)idos (NA), se ha logrado un avance importante con respecto a la terapia antiviral de la HBC, pero el manejo del tipo HBeAg negativo sigue siendo difícil. Los NA se dirigen a la transcriptasa inversa del virus de la hepatitis B (VHB) y son potentes inhibidores de la replicación viral. El inicio del tratamiento en la HBC HBeAg-negativa generalmente da como resultado una rápida disminución de los niveles séricos de ADN del VHB, que a menudo se acompaña de la normalización de las aminotransferasas séricas. Sin embargo, la respuesta al tratamiento puede no ser duradera en una gran proporción de pacientes después de la interrupción de la terapia, lo que indica la necesidad de un tratamiento a largo plazo y quizás indefinido. Aunque los AN son bien tolerados durante los primeros años de tratamiento, se sabe poco sobre su seguridad y resistencia a largo plazo. Por el contrario, la potencia antiviral del peginterferón (PEG-IFN) es inferior a la de los análogos de nucleósidos, pero la respuesta al PEG-IFN probablemente sea más duradera en la mayoría de los pacientes debido a sus efectos inmunomoduladores. Se pueden lograr respuestas sostenidas fuera del tratamiento en alrededor del 25 % de los pacientes tratados con PEG-IFN durante 1 año.

Las células asesinas naturales (NK) son células inmunitarias innatas que no solo representan la primera línea de defensa contra las infecciones virales, sino que también juegan un papel importante en el control de las respuestas adaptativas. Los numerosos mecanismos desarrollados por los virus para inhibir la actividad de las células NK, como ya se demostró para el VIH y el VHC, pueden no estar dirigidos a la respuesta inmunitaria innata, pero pueden representar una estrategia para prevenir la inducción efectiva de respuestas inmunitarias adaptativas. Por lo tanto, la actividad defectuosa de las células T observada en la infección viral puede representar un efecto espectador de la inhibición de las células NK virales.

Hallazgos recientes de nuestro grupo demuestran que las células NK derivadas de la sangre periférica de pacientes crónicos con VHB muestran una capacidad disminuida para producir IFNgamma, una citoquina importante para sesgar las respuestas Th-1 específicas del virus, en comparación con los controles sanos. Dado que se ha demostrado que el VHB puede interferir directamente con las células inmunitarias, así como con la señalización intracelular inducida por IFNalfa, la reducción de la carga viral no solo puede mejorar la función de las células inmunitarias, sino que también puede facilitar la respuesta a la terapia con PEG-IFNalfa y, posteriormente, la inducción de una respuesta inmunitaria eficaz específica contra el VHB. El tratamiento con un análogo de nucleósido y la subsiguiente disminución viral ya ha demostrado que restaura la capacidad de respuesta de las células T auxiliares (células TH) y las células T citotóxicas (CTL) en pacientes con infección crónica por VHB.

Se puede esperar que el tratamiento adicional con PEG-IFN estimule aún más la reactividad inmunitaria adaptativa y, por lo tanto, puede dar lugar a tasas de respuesta más altas.

Estudios previos que investigaron el efecto de reducir la carga viral con la terapia NA en HBC HBeAg positivo antes del inicio de PEG-IFN mostraron tasas de respuesta prometedoras al tratamiento. Un estudio de Sarin et al. mostró una tasa significativamente mayor de pérdida sostenida de HBeAg en pacientes que recibieron lamivudina durante 4 semanas antes de la terapia con PEG-IFN (n=36) en comparación con los que recibieron placebo durante 4 semanas (n=27) (36 % frente a 15 %, p= 0,05). Sin embargo, esta estrategia de tratamiento aún no se ha aplicado a pacientes HBeAg negativos. Las pautas actuales recomiendan la continuación de la terapia con NA para la HBC HBeAg negativa hasta que el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) se elimine del suero. Sin embargo, la pérdida de HBsAg rara vez ocurre durante la terapia con NA en pacientes HBeAg negativos. Por el contrario, la terapia con PEG-IFN se asocia con tasas crecientes de pérdida de HBsAg cada año después de la interrupción de la terapia.

En un estudio de Chan et al. HBsAg se mantuvo estable en pacientes HBeAg positivos y tendió a reducirse lentamente en pacientes HBeAg negativos. Llegaron a la conclusión de que la reducción de HBsAg en >1 log UI/mL podría reflejar un mejor control inmunitario. Anteriormente se demostró en un estudio de nuestro grupo que el 14 % de los pacientes con HBC HBeAg-negativos tenían una disminución de la concentración de HBsAg de > 1 log después de 24 semanas de terapia con PEG-IFN. Moucari et al. encontraron una disminución de HBsAg de > 1 log en el 25 % de sus pacientes en la semana 24, con disminuciones medias de 0,8, 1,5 y 2,1 log UI/mL en las semanas 12, 24 y 48, respectivamente. Otro estudio mostró que el 22 % de los pacientes tuvo una disminución de la concentración de HBsAg de > 1 log después de 48 semanas de tratamiento, lo que se asoció significativamente con la eliminación de HBsAg tres años después del tratamiento con PEG-IFN. Sin embargo, estudios recientes también mostraron que los niveles de HBsAg no disminuyen durante la terapia prolongada con NA de CHB HBeAg negativo. Por lo tanto, puede ser necesario agregar PEG-IFN a la terapia con AN en pacientes HBeAg negativos para inducir una disminución en los niveles de HBsAg, un primer paso hacia la posterior pérdida de HBsAg.