Badanie dodatkowe PEG-interferon Alfa-2a u pacjentów z ujemnym wynikiem HBeAg z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (PAS)

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B (PChB) jest jednym z najpoważniejszych problemów zdrowotnych dotykających ponad 350 milionów ludzi na całym świecie, co roku odpowiada za milion zgonów. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B z ujemnym wynikiem antygenu e (HBeAg) stanowi późną fazę przebiegu zakażenia, które jest rozpoznawane na całym świecie z rosnącą częstością występowania. Interwencja terapeutyczna jest często wskazana u pacjentów HBeAg-ujemnych, ponieważ samoistna remisja rzadko występuje, a pacjenci mają zwykle bardziej zaawansowaną chorobę wątroby w porównaniu z pacjentami HBeAg-dodatnimi. Wraz z wprowadzeniem analogów nukleozydów (NA) dokonano istotnego postępu w terapii przeciwwirusowej PZWB, ale postępowanie z typem HBeAg-ujemnym pozostaje trudne. NA celują w odwrotną transkryptazę wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i są silnymi inhibitorami replikacji wirusa. Rozpoczęcie leczenia HBeAg-ujemnego PWZW zwykle skutkuje szybkim spadkiem miana HBV DNA w surowicy, czemu często towarzyszy normalizacja aktywności aminotransferaz w surowicy. Jednak odpowiedź na leczenie może nie być trwała u dużej części pacjentów po przerwaniu terapii, co wskazuje na konieczność długotrwałego, a być może nieokreślonego, leczenia. Chociaż NA są dobrze tolerowane w pierwszych latach leczenia, niewiele wiadomo na temat długoterminowego bezpieczeństwa i odporności. Z kolei siła przeciwwirusowa peginterferonu (PEG-IFN) jest gorsza niż analogów nukleozydów, ale odpowiedź na PEG-IFN jest prawdopodobnie trwalsza u większości pacjentów ze względu na jego działanie immunomodulujące. Trwałe odpowiedzi poza leczeniem można osiągnąć u około 25% pacjentów leczonych PEG-IFN przez 1 rok.

Komórki naturalnych zabójców (NK) to wrodzone komórki odpornościowe, które nie tylko stanowią pierwszą linię obrony przed infekcjami wirusowymi, ale odgrywają również ważną rolę w kontrolowaniu odpowiedzi adaptacyjnych. Liczne mechanizmy wyewoluowane przez wirusy w celu hamowania aktywności komórek NK, jak już wykazano w przypadku HIV i HCV, mogą nie być ukierunkowane na wrodzoną odpowiedź immunologiczną, ale mogą stanowić strategię zapobiegania skutecznej indukcji adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. Wadliwa aktywność limfocytów T obserwowana w infekcji wirusowej może zatem stanowić przypadkowy efekt hamowania wirusowych komórek NK.

Ostatnie odkrycia naszej grupy pokazują, że komórki NK pochodzące z krwi obwodowej pacjentów z przewlekłym HBV wykazują upośledzoną zdolność do wytwarzania IFNgamma, ważnej cytokiny do wypaczania specyficznych dla wirusa odpowiedzi Th-1, w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Ponieważ wykazano, że HBV może bezpośrednio wpływać na komórki układu odpornościowego, jak również na indukowaną przez IFNalpha sygnalizację wewnątrzkomórkową, zmniejszenie miana wirusa może nie tylko poprawić funkcję komórek odpornościowych, ale może również ułatwić odpowiedź na terapię PEG-IFNalpha, a następnie indukcji skutecznej odpowiedzi immunologicznej specyficznej dla HBV. Wykazano już, że leczenie analogiem nukleozydu i następujący po nim spadek liczby wirusów przywraca odpowiedź pomocniczych komórek T (komórki TH) i cytotoksycznych komórek T (CTL) u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV.

Można oczekiwać, że dodatkowe leczenie PEG-IFN będzie dalej stymulować adaptacyjną reaktywność immunologiczną, a zatem może skutkować wyższym odsetkiem odpowiedzi.

Wcześniejsze badania badające wpływ obniżenia miana wirusa za pomocą terapii NA w HBeAg-dodatnim CHB przed rozpoczęciem PEG-IFN wykazały obiecujące wskaźniki odpowiedzi na leczenie. Badanie przeprowadzone przez Sarin i in. wykazali istotnie wyższy wskaźnik trwałej utraty HBeAg u pacjentów, którzy otrzymywali lamiwudynę przez 4 tygodnie przed terapią PEG-IFN (n=36) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo przez 4 tygodnie (n=27) (36% vs. 15%, p= 0,05). Ta strategia leczenia nie została jednak jeszcze zastosowana u pacjentów HBeAg-ujemnych. Aktualne wytyczne zalecają kontynuację terapii NA w przypadku HBeAg-ujemnego CHB do czasu usunięcia antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) z surowicy. Jednak utrata HBsAg rzadko występuje podczas terapii NA u pacjentów HBeAg-ujemnych. W przeciwieństwie do tego, terapia PEG-IFN wiąże się z rosnącym odsetkiem utraty HBsAg każdego roku po przerwaniu terapii.

W badaniu przeprowadzonym przez Chana i in. HBsAg pozostawał stabilny u pacjentów HBeAg-dodatnich i miał tendencję do powolnego zmniejszania się u pacjentów HBeAg-ujemnych. Doszli do wniosku, że obniżenie poziomu HBsAg o >1 log IU/ml może odzwierciedlać poprawę kontroli immunologicznej. W badaniu naszej grupy wykazano wcześniej, że u 14% pacjentów z CHB HBeAg-ujemnych stwierdzono spadek stężenia HBsAg o > 1 log po 24 tygodniach terapii PEG-IFN. Moucari i in. stwierdzili spadek HBsAg o > 1 log u 25% swoich pacjentów w 24. tygodniu, ze średnim spadkiem o 0,8, 1,5 i 2,1 log IU/ml odpowiednio w 12, 24 i 48 tygodniu. W innym badaniu wykazano, że u 22% pacjentów stężenie HBsAg zmniejszyło się o > 1 log po 48 tygodniach leczenia, co było istotnie związane z klirensem HBsAg po trzech latach od leczenia PEG-IFN. Jednak ostatnie badania wykazały również, że poziomy HBsAg nie zmniejszają się podczas przedłużonej terapii NA HBeAg-ujemnej CHB. Dodanie PEG-IFN do terapii NA u pacjentów HBeAg-ujemnych może zatem być konieczne do wywołania spadku poziomów HBsAg, co jest pierwszym krokiem w kierunku późniejszej utraty HBsAg.