Studio aggiuntivo PEG-interferone Alfa-2a in pazienti con epatite cronica B HBeAg negativi (PAS)

L'epatite cronica B (CHB) è uno dei problemi di salute più gravi che colpisce più di 350 milioni di persone in tutto il mondo, con un milione di decessi ogni anno. L'epatite B cronica negativa per l'antigene e dell'epatite B (HBeAg) rappresenta una fase tardiva nel corso dell'infezione, riconosciuta in tutto il mondo con una prevalenza crescente. L'intervento terapeutico è spesso indicato per i pazienti HBeAg-negativi perché la remissione spontanea si verifica raramente e i pazienti di solito hanno una malattia epatica più avanzata rispetto ai pazienti HBeAg-positivi. Con l'introduzione degli analoghi nucleos(t)idici (NA), è stato compiuto un importante progresso per quanto riguarda la terapia antivirale della CHB, ma la gestione del tipo HBeAg-negativo rimane difficile. I NA prendono di mira la trascrittasi inversa del virus dell'epatite B (HBV) e sono potenti inibitori della replicazione virale. L'inizio del trattamento nella CHB HBeAg-negativa di solito si traduce in un rapido declino dei livelli sierici di HBV DNA, che è spesso accompagnato dalla normalizzazione delle aminotransferasi sieriche. Tuttavia, la risposta al trattamento potrebbe non essere durevole in un'ampia percentuale di pazienti dopo l'interruzione della terapia, indicando la necessità di un trattamento a lungo termine e forse indefinito. Sebbene i NA siano ben tollerati durante i primi anni di trattamento, si sa poco sulla sicurezza e sulla resistenza a lungo termine. Al contrario, la potenza antivirale del peginterferone (PEG-IFN) è inferiore agli analoghi nucleosidici, ma la risposta al PEG-IFN è probabilmente più duratura nella maggior parte dei pazienti a causa dei suoi effetti immunomodulatori. Risposte sostenute al di fuori del trattamento possono essere ottenute in circa il 25% dei pazienti trattati con PEG-IFN per 1 anno.

Le cellule natural killer (NK) sono cellule immunitarie innate che non solo rappresentano la prima linea di difesa contro le infezioni virali, ma svolgono anche un ruolo importante nel controllo delle risposte adattative. I numerosi meccanismi sviluppati dai virus per inibire l'attività delle cellule NK, come già dimostrato per HIV e HCV, potrebbero non essere diretti alla risposta immunitaria innata, ma potrebbero rappresentare una strategia per prevenire un'efficace induzione di risposte immunitarie adattative. L'attività difettosa delle cellule T osservata nell'infezione virale può quindi rappresentare un effetto secondario dell'inibizione delle cellule NK virali.

Recenti scoperte del nostro gruppo dimostrano che le cellule NK derivate dal sangue periferico di pazienti con HBV cronico mostrano una ridotta capacità di produrre IFNgamma, un'importante citochina per l'inclinazione delle risposte Th-1 virus-specifiche, rispetto ai controlli sani. Poiché l'HBV ha dimostrato di essere in grado di interferire direttamente con le cellule immunitarie e con la segnalazione intracellulare indotta da IFNalfa, la riduzione della carica virale può non solo migliorare la funzione delle cellule immunitarie, ma può anche facilitare la risposta alla terapia con PEG-IFNalfa e successivamente la induzione di un'efficace risposta immunitaria HBV-specifica. Il trattamento con un analogo nucleosidico e il successivo declino virale ha già dimostrato di ripristinare la risposta delle cellule T helper (cellule TH) e delle cellule T citotossiche (CTL) nei pazienti con infezione cronica da HBV.

Ci si può aspettare che il trattamento aggiuntivo con PEG-IFN stimoli ulteriormente la reattività immunitaria adattativa e possa quindi determinare tassi di risposta più elevati.

Precedenti studi che hanno indagato l'effetto dell'abbassamento della carica virale con la terapia con NA nella CHB HBeAg-positiva prima dell'inizio del PEG-IFN hanno mostrato tassi di risposta promettenti al trattamento. Uno studio di Sarin et al. ha mostrato un tasso significativamente più alto di perdita sostenuta di HBeAg nei pazienti che hanno ricevuto 4 settimane di lamivudina prima della terapia con PEG-IFN (n=36) rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo per 4 settimane (n=27) (36% vs. 15%, p= 0,05). Tuttavia, questa strategia di trattamento non è stata ancora applicata ai pazienti HBeAg-negativi. Le attuali linee guida raccomandano di continuare la terapia con NA per CHB HBeAg-negativo fino a quando l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) non viene eliminato dal siero. Tuttavia, la perdita di HBsAg si verifica raramente durante la terapia con NA nei pazienti HBeAg-negativi. Al contrario, la terapia con PEG-IFN è associata a tassi crescenti di perdita di HBsAg ogni anno dopo l'interruzione della terapia.

In uno studio di Chan et al. L'HBsAg è rimasto stabile nei pazienti HBeAg-positivi e ha teso a ridursi lentamente nei pazienti HBeAg-negativi. Hanno concluso che la riduzione di HBsAg per > 1 log IU/ml potrebbe riflettere un migliore controllo immunitario. In uno studio del nostro gruppo è stato precedentemente dimostrato che il 14% dei pazienti con CHB HBeAg-negativi presentava un calo della concentrazione di HBsAg > 1 log dopo 24 settimane di terapia con PEG-IFN. Moucari et al. hanno rilevato una riduzione dell'HBsAg > 1 log nel 25% dei loro pazienti alla settimana 24, con diminuzioni medie di 0,8, 1,5 e 2,1 log UI/mL rispettivamente alle settimane 12, 24 e 48. Un altro studio ha dimostrato che il 22% dei pazienti ha avuto un declino della concentrazione di HBsAg > 1 log dopo 48 settimane di trattamento, che era significativamente associato alla clearance dell'HBsAg tre anni dopo il trattamento con PEG-IFN. Tuttavia, studi recenti hanno anche dimostrato che i livelli di HBsAg non diminuiscono durante la terapia prolungata con NA di CHB HBeAg-negativo. L'aggiunta di PEG-IFN alla terapia con NA nei pazienti HBeAg-negativi può quindi essere necessaria per indurre un calo dei livelli di HBsAg, un primo passo verso la successiva perdita di HBsAg.