PEG-Interferon Alfa-2a Add-on-Studie bei HBeAg-negativen Patienten mit chronischer Hepatitis B (PAS)

Chronische Hepatitis B (CHB) ist eines der schwerwiegendsten Gesundheitsprobleme, von dem weltweit mehr als 350 Millionen Menschen betroffen sind und das jedes Jahr für eine Million Todesfälle verantwortlich ist. Hepatitis-B-e-Antigen (HBeAg)-negative chronische Hepatitis B stellt eine späte Phase im Infektionsverlauf dar, die weltweit mit zunehmender Prävalenz erkannt wird. Bei HBeAg-negativen Patienten ist häufig eine therapeutische Intervention indiziert, da es selten zu einer Spontanremission kommt und die Patienten im Vergleich zu HBeAg-positiven Patienten meist eine fortgeschrittenere Lebererkrankung aufweisen. Mit der Einführung von Nukleos(t)id-Analoga (NA) wurde ein wichtiger Fortschritt in Bezug auf die antivirale Therapie von CHB erzielt, aber die Behandlung des HBeAg-negativen Typs bleibt schwierig. NA zielen auf die reverse Transkriptase des Hepatitis-B-Virus (HBV) ab und sind starke Inhibitoren der viralen Replikation. Der Behandlungsbeginn bei HBeAg-negativer CHB führt in der Regel zu einem raschen Abfall der HBV-DNA-Spiegel im Serum, der häufig von einer Normalisierung der Serum-Aminotransferasen begleitet wird. Allerdings ist das Ansprechen auf die Behandlung bei einem großen Teil der Patienten nach Absetzen der Therapie möglicherweise nicht dauerhaft, was auf die Notwendigkeit einer langfristigen und möglicherweise unbefristeten Behandlung hinweist. Obwohl NA in den ersten Jahren der Behandlung gut vertragen werden, ist wenig über die langfristige Sicherheit und Resistenz bekannt. Im Gegensatz dazu ist die antivirale Potenz von Peginterferon (PEG-IFN) geringer als die von Nukleosid-Analoga, aber das Ansprechen auf PEG-IFN ist aufgrund seiner immunmodulatorischen Wirkung bei der Mehrzahl der Patienten wahrscheinlich dauerhafter. Bei etwa 25 % der Patienten, die 1 Jahr lang mit PEG-IFN behandelt wurden, kann ein anhaltendes Ansprechen außerhalb der Behandlung erreicht werden.

Natürliche Killerzellen (NK) sind angeborene Immunzellen, die nicht nur die erste Verteidigungslinie gegen Virusinfektionen darstellen, sondern auch eine wichtige Rolle bei der Kontrolle adaptiver Reaktionen spielen. Die zahlreichen von Viren entwickelten Mechanismen zur Hemmung der NK-Zellaktivität, wie sie bereits für HIV und HCV gezeigt wurden, richten sich möglicherweise nicht gegen die angeborene Immunantwort, sondern können eine Strategie darstellen, um eine wirksame Induktion adaptiver Immunantworten zu verhindern. Die bei einer viralen Infektion beobachtete defekte T-Zell-Aktivität kann daher einen Bystander-Effekt der viralen NK-Zell-Hemmung darstellen.

Jüngste Ergebnisse unserer Gruppe zeigen, dass NK-Zellen, die aus dem peripheren Blut von chronischen HBV-Patienten stammen, im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine eingeschränkte Fähigkeit zur Produktion von IFNgamma, einem wichtigen Zytokin für die Verzerrung virusspezifischer Th-1-Antworten, aufweisen. Da HBV nachweislich in der Lage ist, sowohl Immunzellen als auch IFNalpha-induzierte intrazelluläre Signalübertragung direkt zu stören, kann die Verringerung der Viruslast nicht nur die Funktion von Immunzellen verbessern, sondern auch das Ansprechen auf eine PEG-IFNalpha-Therapie und anschließend die Induktion einer wirksamen HBV-spezifischen Immunantwort. Es hat sich bereits gezeigt, dass die Behandlung mit einem Nukleosid-Analogon und der anschließende Virusabbau die Reaktionsfähigkeit von Helfer-T-Zellen (TH-Zellen) und zytotoxischen T-Zellen (CTL) bei chronisch HBV-infizierten Patienten wiederherstellt.

Es ist zu erwarten, dass eine Zusatzbehandlung mit PEG-IFN die adaptive Immunreaktivität weiter stimuliert und daher zu höheren Ansprechraten führen kann.

Frühere Studien, die die Wirkung einer Senkung der Viruslast mit NA-Therapie bei HBeAg-positivem CHB vor Beginn der PEG-IFN untersuchten, zeigten vielversprechende Ansprechraten auf die Behandlung. Eine Studie von Sarin et al. zeigte eine signifikant höhere Rate an anhaltendem HBeAg-Verlust bei Patienten, die 4 Wochen lang Lamivudin vor der PEG-IFN-Therapie erhielten (n=36) im Vergleich zu Patienten, die 4 Wochen lang Placebo erhielten (n=27) (36 % vs. 15 %, p= 0,05). Diese Behandlungsstrategie wurde jedoch noch nicht bei HBeAg-negativen Patienten angewendet. Aktuelle Leitlinien empfehlen die Fortsetzung der NA-Therapie bei HBeAg-negativem CHB, bis das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) aus dem Serum entfernt ist. Ein HBsAg-Verlust tritt jedoch selten während der NA-Therapie bei HBeAg-negativen Patienten auf. Im Gegensatz dazu ist die PEG-IFN-Therapie mit jährlich steigenden HBsAg-Verlustraten nach Absetzen der Therapie verbunden.

In einer Studie von Chan et al. HBsAg blieb bei HBeAg-positiven Patienten stabil und nahm bei HBeAg-negativen Patienten tendenziell langsam ab. Sie kamen zu dem Schluss, dass eine Verringerung des HBsAg um > 1 log IU/ml eine verbesserte Immunkontrolle widerspiegeln könnte. In einer Studie unserer Gruppe wurde zuvor gezeigt, dass 14 % der HBeAg-negativen CHB-Patienten nach 24-wöchiger Therapie mit PEG-IFN einen HBsAg-Konzentrationsabfall von > 1 log aufwiesen. Moucariet al. fanden einen HBsAg-Abfall von > 1 log bei 25 % ihrer Patienten in Woche 24, mit mittleren Abnahmen von 0,8, 1,5 und 2,1 log IE/ml in Woche 12, 24 bzw. 48. Eine andere Studie zeigte, dass 22 % der Patienten nach 48 Behandlungswochen eine Abnahme der HBsAg-Konzentration von > 1 log aufwiesen, was drei Jahre nach der Behandlung mit PEG-IFN signifikant mit der HBsAg-Clearance assoziiert war. Neuere Studien zeigten jedoch auch, dass die HBsAg-Spiegel während einer verlängerten NA-Therapie von HBeAg-negativem CHB nicht abfallen. Die Zugabe von PEG-IFN zur NA-Therapie bei HBeAg-negativen Patienten kann daher erforderlich sein, um einen Rückgang der HBsAg-Spiegel zu induzieren, ein erster Schritt zu einem späteren HBsAg-Verlust.