健康なインド人のボランティアにおける徐放性メトホルミンの薬物動態に対する食物の影響の評価

バックグラウンド：

ビグアニドである塩酸メトホルミンは、2型糖尿病の効果的な治療法であり、単剤療法として、または他の抗高血糖薬と組み合わせて、基礎および食後の両方の高血糖を低下させます。 メトホルミン塩酸塩は、即時放出型 (IR) で、2 型糖尿病の治療に何十年も使用されてきました。 IR 製剤は、投与後 1 ～ 2 時間以内に全薬物を放出するため、20 ～ 30% の患者で GI の副作用 (特に吐き気、下痢) に関連する可能性のある GI (胃腸) 管内の薬物濃度が高くなります。 これにより、耐用量が制限され、アドヒアランスが低下し、治療が中止される可能性があります。 さらに、メトホルミンを 1 日 2 ～ 3 回頻繁に投与する必要があることも、治療への十分なアドヒアランスをサポートしない可能性があります。

これらの問題を克服するために、メトホルミン塩酸塩持続放出（ER）製剤が開発されました。 メトホルミンは小腸の最初の部分で吸収されるため、持続放出メトホルミン塩酸塩製剤は、さまざまな新しい胃保持技術を採用しています。 徐放性メトホルミン錠剤のポリマーマトリックス（ヒドロキシルプロピルメチルセルロース）は、胃液で膨潤するように設計されています。 マトリックスが膨潤すると、蠕動運動に対する抵抗力が増し、胃に保持されやすくなります。 胃液はマトリックスに浸透し、薬物を溶解して、液化した形でマトリックスから拡散します。 したがって、メトホルミン塩酸塩は錠剤のマトリックスからゆっくりと放出され、この胃液が小腸を通過するときに吸収されます。 胃腸管での薬物の徐放により、1 日 1 回の投与が可能になり、吐き気 (6.5%) および下痢 (9.6%) の発生率も低下します。 これらの要因は、抗糖尿病薬のような長期治療への治療遵守を高めることに特に関連しています。

新世代のスルホニル尿素であるグリメピリドは、1 日あたり 1 ～ 8 mg の用量で、インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM) 患者にとって効果的な治療オプションです。 経口バイオアベイラビリティは約 100% であり、食物との相互作用がないため、この薬剤の再現性の高い薬物動態が保証されます。 徐放性メトホルミン塩酸塩とグリメピリドの組み合わせ錠剤製剤は、投与の利便性と患者のコンプライアンスの点で有益です。

塩酸メトホルミン徐放性製剤は、通常、1日1回夕食時に服用すること。 食事と一緒に投与すると、メトホルミン塩酸塩のバイオアベイラビリティが向上します。 食事は、メトホルミン塩酸塩の吸収の程度 (AUC) を増加させます (高脂肪の朝食で AUC 13306 ng h/ml、低脂肪の朝食で AUC 10200 ng h/ml、絶食状態で AUC 7506 ng h/ml)。 食品は、薬物の Cmax を変化させないか、上昇させる可能性があります。 ある研究では、メトホルミンの Cmax に対する食物の影響は報告されていません [高脂肪食 (1018 ng/ml)、低脂肪食 (992 ng/ml)、絶食状態 (1022 ng/ml)]。 対照的に、グルコファージ SR 1000mg を使用した健康なボランティアの研究では、食品は吸収範囲 (AUC) を 77% 増加させ、ピーク血漿濃度 (Cmax) を 26% 増加させ、ピーク血漿濃度 (Tmax) までの時間を約 1 時間延長しました。空腹時と比較。

メトホルミン塩酸塩を含む徐放性錠剤が予想よりも急速に分解された場合、摂食状態での胃の粉砕作用の機械的ストレスによって変動が生じる可能性があります。 食物は胃内滞留時間を延長するので、食物とともに投与される徐放性製剤は、胃内でより長い時間機械的ストレスにさらされます。 後者は、製剤からの薬物の放出速度が（意図したよりも）増加する可能性を高めます。 これにより、「用量ダンピング」のリスクが高くなり、患者の潜在的な安全上のリスクが生じる可能性があります。 したがって、メトホルミン塩酸塩およびメトホルミン塩酸塩/グリメピリドの持続放出製剤に対する食物の影響を評価することは臨床的に重要です。

研究の根拠:

インドにおけるメトホルミン塩酸塩の持続放出製剤には、メトホルミン SR 1000mg 錠剤とメトホルミン塩酸塩 SR 1000mg/グリメピリド 2mg 錠剤が含まれます。 配合錠では、メトホルミン塩酸塩のみ徐放型となっています。 徐放性メトホルミン塩酸塩は通常、食事と一緒に摂取することが推奨されていること、食事がメトホルミンの PK パラメータに影響を与えることが知られていること、および徐放性製剤では用量ダンピングの可能性があり、IR と同様の副作用を引き起こす可能性があるという事実を考慮すると、絶食状態と比較した摂食状態でのこれらの製剤の食物効果の大きさを推定する研究が必要です。 メトホルミン SR 1000mg 錠剤とメトホルミン塩酸塩 SR 1000mg/グリメピリド 2mg 錠剤の安全性と忍容性プロファイルも、この研究で評価されます。

目的:

主要な：

メトホルミン塩酸塩 1000mg SR 錠剤として、またはメトホルミン塩酸塩 1000mg SR/グリメピリド 2mg 錠剤の固定用量の組み合わせとして摂食状態で与えられたメトホルミンの薬物動態とバイオアベイラビリティを、健康なインド人にメトホルミン塩酸塩 1000mg SR 錠剤として絶食状態で与えられたものと比較するボランティア。

セカンダリ:

メトホルミン塩酸塩 1000mg SR 錠剤として、またはメトホルミン塩酸塩 1000mg SR/グリメピリド 2mg 錠剤の固定用量の組み合わせとして摂食状態で与えられたメトホルミン塩酸塩の安全性と忍容性を、健康な被験者にメトホルミン塩酸塩 1000mg SR 錠剤として絶食状態で与えられたものと比較するインドのボランティア。

研究デザイン/概略図:

この研究は、無作為化、単一施設、非盲検、単回投与、3 期間、6 シーケンスのクロスオーバー研究であり、メトホルミンと比較して絶食状態で投与されたメトホルミン塩酸塩 1000mg SR 錠剤からのメトホルミンのバイオアベイラビリティを推定するために、健康な成人ボランティアを対象としています。塩酸メトホルミン 1000mg SR 錠とメトホルミン塩酸塩 1000mg SR /グリメピリド 2mg 錠の固定用量配合剤を、それぞれ摂食状態で投与します。

30 人の健康な成人男性が無作為に割り付けられ、絶食状態で単回用量のメトホルミン塩酸塩 SR (1000mg) または摂食状態でメトホルミン塩酸塩 SR (1000mg)、または摂食状態でメトホルミン塩酸塩 1000mg SR /グリメピリド 2mg 錠剤の固定用量の組み合わせが投与されます。各治療期間。 6回の治療シーケンスと、3回の治療期間のそれぞれの間に7日間のウォッシュアウトがあります。

被験者は、治験薬の最初の投与前の21日以内にスクリーニング訪問を受け、その後、それぞれ単回投与の治験薬を含む3回の治療期間が続き、続いて30時間の連続PKサンプル収集が行われます。 被験者は、30時間のPKサンプルの収集後、+1日目にユニットをチェックアウトします。 被験者は、必要に応じて、次の治療期間または最後のフォローアップ訪問のために戻るように指示されます。 最後のフォローアップ訪問は、治験薬の最後の投与の7日後に行われます。 無作為化スケジュールに従って、被験者は3つの治療のそれぞれに無作為に割り当てられます。

研究参加者は、投与の少なくとも12時間前に臨床研究機関の研究部門にチェックインし、治験薬の投与後36時間まで臨床研究部門にとどまります。 絶食および摂食状態では、投薬前の夕食は、薬物の投薬の11時間前に投与されます。

10時間の一晩の断食の後、被験者は、所定のランダム化シーケンスに従って、1：1：1の比率で3つの研究治療群のいずれかに無作為に割り付けられ、その後、単回経口用量の治験薬（A：メトホルミンSR 1000 mg）が投与されます絶食状態、B: 摂食状態でメトホルミン SR 1000 mg、C: 摂食状態でメトホルミン SR 1000 mg/グリメピリド 2 mg)、治療期間 1。 その後の 2 つの研究期間では、すべての被験者がすべての治療を受けるように、無作為化スケジュールに従って、被験者は他の治療を受けます。

絶食状態では、薬物の投与は予定された時間に行われ、続いて投与後 4、8、および 13 時間でそれぞれ朝食、昼食、および夕食が行われます。 D+1 (投与日の翌日) に、朝食と昼食はそれぞれ投与後 25 時間と 30 時間に提供されます。

食事を摂った状態で、予定された時間に朝食が提供されます。 薬物の投与は、絶食状態での投与と同じ予定時刻になります。 ランチ、スナック、ディナーは、それぞれ投与後 4、9、13 時間で提供されます。 D+1 では、朝食と昼食はそれぞれ投与後 25 時間と 30 時間に提供されます。

BA / BE給餌状態の研究のための高脂肪朝食に関するCDSCOの推奨事項によると、参加者は高脂肪朝食（950〜1000 kcal、脂肪からのカロリーの少なくとも50％、タンパク質からの15〜20％、残りは炭水化物）投与の約15分前。 研究で提供される無作為の高脂肪の朝食サンプルが分析のために送られ、試験食のカロリー内訳が計算されます。 絶食状態と摂食状態の両方で、治験薬は 240 ml の 20% グルコース溶液で投与されます。 その後、20% グルコース溶液 60 ml を、投与後 4 時間まで 15 分ごとに投与します。

各期間で、次のスケジュールに従って、事前にラベル付けされた 6 ml K3EDTA バキュテナーを使用して合計 18 の血液サンプルが収集されます: 0.0 (投与前) および 0.5、1、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5 、6、7、8、10、12、16、24、および 30 時間後。 ボランティアは、投与後 36 時間収容されます。 バイオアナリストは、被験者が受けた治療を研究するために盲検化されます。