Ocena wpływu pokarmu na farmakokinetykę metforminy o przedłużonym uwalnianiu u zdrowych indyjskich ochotników

Tło:

Chlorowodorek metforminy, biguanid, jest skutecznym lekiem na cukrzycę typu 2, obniżającym zarówno podstawową, jak i poposiłkową hiperglikemię w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwhiperglikemicznymi. Chlorowodorek metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR) jest stosowany od dziesięcioleci w leczeniu cukrzycy typu 2. Preparat IR uwalnia cały lek w ciągu 1-2 h po podaniu, co powoduje wysokie stężenie leku w przewodzie pokarmowym, co może być związane z działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza nudności, biegunka) u 20-30% pacjentów. Może to ograniczyć tolerowaną dawkę, zmniejszyć przestrzeganie zaleceń i spowodować przerwanie terapii. Ponadto częsta potrzeba podawania metforminy dwa lub trzy razy dziennie może również nie sprzyjać dobremu przestrzeganiu terapii.

W celu przezwyciężenia tych problemów opracowano preparaty chlorowodorku metforminy o przedłużonym uwalnianiu (ER). Ponieważ metformina wchłania się w pierwszej części jelita cienkiego, preparaty chlorowodorku metforminy o przedłużonym uwalnianiu wykorzystują różne nowe techniki zatrzymywania w żołądku. Matryca polimerowa (hydroksypropylometyloceluloza) tabletki metforminy o przedłużonym uwalnianiu ma pęcznieć w soku żołądkowym. Gdy macierz pęcznieje, staje się odporna na perystaltykę i łatwiej zatrzymuje się w żołądku. Płyn żołądkowy przenika do matrycy, rozpuszczając lek, który następnie dyfunduje z matrycy w postaci upłynnionej. Chlorowodorek metforminy jest zatem powoli uwalniany z matrycy tabletki i wchłaniany, gdy płyn żołądkowy przechodzi przez jelito cienkie. Powolne uwalnianie leku w przewodzie pokarmowym pozwala na dawkowanie raz dziennie, a także zmniejsza częstość występowania nudności (6,5%) i biegunki (9,6%). Czynniki te są szczególnie istotne dla zwiększenia przestrzegania zaleceń dotyczących terapii długoterminowych, takich jak leki przeciwcukrzycowe.

Glimepiryd, pochodna sulfonylomocznika nowej generacji, w dawkach 1-8 mg/dobę, jest skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną (NIDDM). Biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 100%, a brak interakcji z pokarmem gwarantuje wysoce powtarzalną farmakokinetykę tego leku. Połączony preparat tabletkowy chlorowodorku metforminy o przedłużonym uwalnianiu i glimepirydu jest korzystny pod względem wygody podawania i przestrzegania zaleceń przez pacjenta.

Chlorowodorek metforminy o przedłużonym uwalnianiu należy na ogół podawać raz dziennie z wieczornym posiłkiem. Podawanie z pokarmem zwiększa biodostępność chlorowodorku metforminy. Pokarm zwiększa stopień wchłaniania (AUC) chlorowodorku metforminy (AUC 13306 ng h/ml ze śniadaniem o dużej zawartości tłuszczu, AUC 10200 ng h/ml ze śniadaniem o małej zawartości tłuszczu, AUC 7506 ng h/ml na czczo). Pokarm może nie powodować zmian lub zwiększać Cmax leku. W jednym badaniu nie stwierdzono wpływu pokarmu na Cmax metforminy [posiłek wysokotłuszczowy (1018 ng/ml), posiłek niskotłuszczowy (992 ng/ml) i na czczo (1022 ng/ml)]. Z kolei w badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, którym podawano Glucophage SR 1000 mg, pokarm zwiększał stopień wchłaniania (AUC) o 77%, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o 26% i wydłużał czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) o około 1 godzinę, ponieważ w porównaniu ze stanem na czczo.

Naprężenia mechaniczne wywołane działaniem miażdżącym żołądka w stanie po posiłku mogą powodować zmienność, jeśli tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawierająca chlorowodorek metforminy rozkłada się szybciej niż przewidywano. Ponieważ pokarm wydłuża czas retencji w żołądku, preparaty o przedłużonym uwalnianiu podawane z pokarmem są narażone na dłuższy czas trwania obciążenia mechanicznego w żołądku. To ostatnie stwarza możliwość zwiększonej (od zamierzonej) szybkości uwalniania leku z preparatu. Może to skutkować wyższym ryzykiem „zrzutu dawki”, stwarzając potencjalne zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjentów. Z tego względu klinicznie ważna jest ocena wpływu pokarmu na preparaty chlorowodorku metforminy o przedłużonym uwalnianiu i chlorowodorku metforminy/glimepirydu o przedłużonym uwalnianiu.

Uzasadnienie badania:

Preparaty chlorowodorku metforminy o przedłużonym uwalnianiu w Indiach obejmują tabletkę metforminy SR 1000 mg i tabletkę chlorowodorku metforminy SR 1000 mg/glimepiryd 2 mg. W tabletce złożonej tylko chlorowodorek metforminy występuje w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Biorąc pod uwagę fakt, że chlorowodorek metforminy o przedłużonym uwalnianiu jest zwykle zalecany podczas posiłku, wiadomo, że pokarm wpływa na parametry farmakokinetyczne metforminy oraz że istnieje możliwość znacznego zmniejszenia dawki w przypadku preparatów o przedłużonym uwalnianiu, co może prowadzić do skutków ubocznych podobnych do IR preparatów, uzasadnione jest badanie mające na celu oszacowanie wielkości wpływu pokarmu dla tych preparatów w stanie po posiłku w porównaniu ze stanem na czczo. Profil bezpieczeństwa i tolerancji tabletki metforminy SR 1000 mg i chlorowodorku metforminy SR 1000 mg/glimepirydu 2 mg tabletki zostaną również ocenione w tym badaniu.

Cele:

Podstawowy:

Porównanie farmakokinetyki i biodostępności metforminy podawanej po posiłku w postaci chlorowodorku metforminy 1000 mg SR tabletka lub w postaci ustalonej dawki złożonej chlorowodorku metforminy 1000 mg SR/glimepirydu 2 mg tabletka z podawaniem na czczo chlorowodorku metforminy 1000 mg tabletka SR zdrowym Hindusom wolontariusze.

Wtórny:

Porównanie bezpieczeństwa i tolerancji chlorowodorku metforminy podawanego po posiłku w postaci chlorowodorku metforminy 1000 mg SR tabletka lub w postaci ustalonej dawki złożonej chlorowodorku metforminy 1000 mg SR/glimepirydu 2 mg tabletka z podawaniem na czczo chlorowodorku metforminy 1000 mg tabletka SR zdrowym indyjskich ochotników.

Projekt badania/schemat:

To badanie będzie randomizowanym, jednoośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby, jednodawkowym, trzyokresowym, krzyżowym badaniem 6 sekwencji z udziałem zdrowych dorosłych ochotników w celu oszacowania biodostępności metforminy z tabletki chlorowodorku metforminy 1000 mg SR podanej na czczo w porównaniu z metforminą chlorowodorek 1000 mg SR tabletka i ustalona dawka kombinacji chlorowodorku metforminy 1000 mg SR / glimepirydu tabletka 2 mg, każdy podawany po posiłku.

30 zdrowych dorosłych mężczyzn zostanie losowo przydzielonych do grup otrzymujących pojedynczą dawkę chlorowodorku metforminy SR (1000 mg) na czczo lub chlorowodorek metforminy SR (1000 mg) po posiłku lub skojarzenie ustalonej dawki chlorowodorku metforminy 1000 mg SR/glimepiryd 2 mg tabletka po posiłku każdym okresie leczenia. Będzie 6 sekwencji leczenia i 7-dniowa przerwa między każdym z trzech okresów leczenia.

Pacjenci przejdą wizytę przesiewową w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, po której nastąpią trzy okresy leczenia, z których każdy będzie zawierał pojedynczą dawkę badanego leku, a następnie 30 godzin seryjnego pobierania próbek PK. Pacjenci opuszczą oddział w Dniu +1 po pobraniu 30-godzinnej próbki PK. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby powrócili na następny okres leczenia lub na ostatnią wizytę kontrolną, odpowiednio. Ostatnia wizyta kontrolna odbędzie się 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do każdego z trzech zabiegów zgodnie z harmonogramem randomizacji.

Uczestnicy badania zgłoszą się do jednostki badawczej organizacji badań klinicznych co najmniej 12 godzin przed podaniem dawki i pozostaną w jednostce badań klinicznych do 36 godzin po podaniu badanego produktu. Na czczo i po posiłku kolacja przed podaniem dawki zostanie podana 11 godzin przed podaniem leku.

Po 10-godzinnym poście przez noc, uczestnicy zostaną losowo przydzieleni zgodnie z wcześniej ustaloną sekwencją randomizacji do dowolnej z trzech badanych grup terapeutycznych w stosunku 1:1:1, a następnie otrzymają pojedynczą doustną dawkę badanego leku (A: metformina SR 1000 mg na czczo, B: metformina SR 1000 mg po posiłku, C: metformina SR 1000 mg/glimepiryd 2 mg po posiłku) w okresie leczenia 1. W kolejnych dwóch okresach badań osoby badane otrzymają inne terapie, zgodnie z harmonogramem randomizacji, tak aby wszyscy pacjenci otrzymali wszystkie terapie.

Na czczo dawkowanie leku odbędzie się o zaplanowanej porze, a następnie śniadanie, obiad i kolacja odpowiednio 4, 8 i 13 godzin po podaniu dawki. W dniu D+1 (dzień po dniu podania dawki) śniadanie i obiad zostaną podane odpowiednio 25 godzin i 30 godzin po podaniu dawki.

W stanie najedzonym śniadanie zostanie podane o ustalonej godzinie. Dawkowanie leku będzie odbywać się w tym samym zaplanowanym czasie, co dawkowanie na czczo. Obiad, przekąska i kolacja będą podawane odpowiednio 4, 9 i 13 godzin po podaniu dawki. W dniu D+1 śniadanie i lunch będą podawane odpowiednio po 25 i 30 godzinach od podania dawki.

Zgodnie z zaleceniami CDSCO dotyczącymi śniadań wysokotłuszczowych dla badań BA/BE z pożywieniem, uczestnicy muszą spożywać śniadania wysokotłuszczowe (950-1000 kcal, co najmniej 50% kalorii z tłuszczu, 15-20% z białka, a resztę z węglowodanów) około 15 minut przed podaniem. Losowa próbka wysokotłuszczowego śniadania serwowanego w badaniu zostanie wysłana do analizy i obliczony zostanie kaloryczny rozkład posiłku testowego. Zarówno na czczo, jak i po posiłku, badany lek będzie podawany z 240 ml 20% roztworu glukozy. Następnie 60 ml 20% roztworu glukozy będzie podawane co 15 minut przez maksymalnie 4 godziny po podaniu.

W każdym okresie zostanie pobranych łącznie 18 próbek krwi przy użyciu wstępnie oznakowanych pojemników próżniowych K3EDTA o pojemności 6 ml zgodnie z następującym schematem: 0,0 (przed podaniem dawki) i 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5 , 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24 i 30 godzin po podaniu. Ochotnicy będą trzymani przez 36 godzin po podaniu dawki. Bioanalityk będzie zaślepiony, aby badać terapie otrzymywane przez podmiot.