건강한 인도 지원자에서 서방형 메트포르민의 약동학에 대한 식품 효과 평가

배경:

비구아나이드인 염산메트포르민은 제2형 당뇨병에 효과적인 치료법으로, 단일 요법으로 또는 다른 항고혈당제와 병용하여 기저 및 식후 고혈당을 모두 낮춥니다. 속방형(IR) 형태의 메트포르민 염산염은 제2형 당뇨병 치료에 수십 년 동안 사용되어 왔습니다. IR 제형은 투여 후 1-2시간 이내에 전체 약물을 방출하여 20-30%의 환자에서 GI 부작용(특히 메스꺼움, 설사)과 관련될 수 있는 위장관(GI)에서 높은 약물 농도를 초래합니다. 이는 내약 용량을 제한하고 순응도를 감소시키며 치료 중단을 초래할 수 있습니다. 또한 매일 2~3회 메트포르민을 자주 투여해야 하는 경우도 치료에 대한 순응도를 뒷받침하지 못할 수 있습니다.

이러한 문제를 극복하기 위해 메트포르민 염산염 연장 방출(ER) 제제가 개발되었습니다. 메트포르민은 소장의 첫 번째 부분에서 흡수되기 때문에 서방형 메트포르민 염산염 제제는 다양한 새로운 위체류 기술을 사용합니다. 서방형 메트포르민 정제의 중합체 매트릭스(하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스)는 위액에서 팽창하도록 설계되었습니다. 매트릭스가 부풀어 오르면 연동 운동에 대한 저항성이 생기고 위장에 더 쉽게 유지됩니다. 위액이 매트릭스를 관통하여 약물을 용해시킨 다음 액화된 형태로 매트릭스 밖으로 확산됩니다. 따라서 메트포르민 염산염은 정제의 매트릭스에서 서서히 방출되고 이 위액이 소장을 통과할 때 흡수됩니다. 위장관에서 약물의 느린 방출은 1일 1회 투여를 허용하고 메스꺼움(6.5%) 및 설사(9.6%)의 발생률을 감소시킵니다. 이러한 요인은 특히 항당뇨병 약물과 같은 장기 요법에 대한 치료 순응도를 높이는 것과 관련이 있습니다.

신세대 설포닐우레아인 글리메피리드는 하루 1-8mg 용량으로 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM) 환자에게 효과적인 치료 옵션입니다. 경구 생체이용률은 약 100%이며 음식 상호작용이 없기 때문에 이 약물의 약동학 재현성이 매우 높습니다. 서방형 메트포르민염산염과 글리메피리드의 복합정제는 투여편의성과 환자 순응도 측면에서 유리하다.

메트포르민 염산염 서방형 제제는 일반적으로 저녁 식사와 함께 1일 1회 투여해야 합니다. 음식과 함께 투여하면 메트포르민 염산염의 생체이용률이 증가합니다. 음식은 메트포르민 염산염의 흡수 정도(AUC)를 증가시킵니다(고지방 아침 식사 시 AUC 13306 ng h/ml, 저지방 아침 식사 시 AUC 10200 ng h/ml, 공복 상태에서 AUC 7506 ng h/ml). 음식은 변화를 일으키지 않거나 약물의 Cmax를 증가시킬 수 있습니다. 한 연구에서는 음식이 메트포르민의 Cmax에 영향을 미치지 않는다고 보고했습니다[고지방 식사(1018 ng/ml), 저지방 식사(992 ng/ml) 및 공복 상태(1022 ng/ml)]. 대조적으로, Glucophage SR 1000mg을 사용한 건강한 지원자 연구에서 음식은 흡수 정도(AUC)를 77%, 최고 혈장 농도(Cmax)를 26%, 최고 혈장 농도까지의 시간(Tmax)을 약 1시간 연장했습니다. 금식 상태에 비해.

메트포르민 염산염을 함유한 연장 방출 정제가 예상보다 더 빨리 분해되는 경우, 식후 위의 연삭 작용의 기계적 스트레스는 변동성을 유발할 수 있습니다. 음식은 위 체류 시간을 연장하기 때문에 음식과 함께 투여되는 서방형 제형은 위에서 더 긴 기간의 기계적 스트레스에 노출됩니다. 후자는 제형에서 약물의 방출 속도(의도한 것보다) 증가 가능성을 높입니다. 이로 인해 '선량 덤핑' 위험이 높아져 환자의 잠재적인 안전 위험이 발생할 수 있습니다. 따라서 메트포르민 염산염 및 메트포르민 염산염/글리메피리드의 서방형 제제에 대한 식품의 영향을 평가하는 것이 임상적으로 중요합니다.

연구 근거:

인도에서 메트포르민 염산염의 서방형 제제에는 메트포르민 SR 1000mg 정제 및 메트포르민 염산염 SR 1000mg/글리메피리드 2mg 정제가 포함됩니다. 복합정에는 염산메트포르민만 서방형으로 되어 있다. 서방형 메트포르민 염산염이 일반적으로 식사와 함께 권장된다는 사실을 고려할 때, 그 음식은 메트포르민의 PK 매개변수에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며 IR과 유사한 부작용을 유발할 수 있는 서방형 제제의 용량 덤핑 가능성이 있습니다. 공복 상태와 비교하여 식후 상태에서 이러한 제형에 대한 음식 효과의 크기를 추정하기 위한 연구가 보증됩니다. 메트포르민 SR 1000mg 정제 및 메트포르민 염산염 SR 1000mg/글리메피리드 2mg 정제의 안전성 및 내약성 프로파일도 이 연구에서 평가됩니다.

목표:

주요한:

건강한 인도인에서 메트포르민 염산염 1000mg SR 정제 또는 메트포르민 염산염 1000mg SR/글리메피리드 2mg 정제의 고정 용량 조합으로 제공된 메트포르민의 약동학 및 생체이용률을 공복 상태에서 제공된 메트포르민 염산염 1000mg SR 정제와 비교하기 위해 자원 봉사자.

중고등 학년:

메트포르민 히드로클로라이드 1000mg SR 정제 또는 메트포르민 히드로클로라이드 1000mg SR/글리메피리드 2mg 정제의 고정 용량 조합으로서 식후 상태에서 제공된 메트포르민 염산염의 안전성 및 내약성을 건강한 사람에게 공복 상태에서 메트포르민 히드로클로라이드 1000mg SR 정제로 제공된 것과 비교하기 위해 인도 자원봉사자들.

연구 설계/도식:

이 연구는 공복 상태에서 제공된 메트포르민 하이드로클로라이드 1000mg SR 정제에서 메트포르민과 비교하여 메트포르민의 생체이용률을 추정하기 위해 건강한 성인 지원자를 대상으로 한 무작위, 단일 센터, 공개 라벨, 단일 용량, 3주기, 6 시퀀스 교차 연구입니다. 염산염 1000mg SR 정제 및 메트포르민 염산염 1000mg SR/글리메피리드 2mg 정제의 고정 용량 조합, 각각 공급된 상태에서 투여.

30명의 건강한 성인 남성이 무작위로 공복 상태에서 메트포르민 염산염 SR(1000mg) 또는 식후 상태에서 메트포르민 염산염 SR(1000mg) 또는 식후 상태에서 메트포르민 염산염 1000mg SR/글리메피리드 2mg 정제의 고정 용량 조합을 받도록 무작위 배정됩니다. 각 치료 기간. 6개의 치료 순서 및 3개의 치료 기간 각각 사이에 7일의 워시아웃이 있을 것이다.

피험자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 21일 이내에 스크리닝 방문을 한 후, 각각 연구 약물의 단일 투여를 포함하는 3개의 치료 기간이 뒤따르고, 이어서 30시간의 일련의 PK 샘플 수집이 뒤따를 것입니다. 피험자는 30시간 PK 샘플 수집 후 Day +1에 유닛에서 체크아웃합니다. 피험자는 적절하게 다음 치료 기간 또는 최종 후속 방문을 위해 다시 방문하도록 지시받을 것입니다. 최종 후속 방문은 연구 약물의 마지막 투여 후 7일에 발생합니다. 피험자는 무작위 배정 일정에 따라 세 가지 치료 각각에 무작위로 배정됩니다.

연구 참가자는 투약 최소 12시간 전에 임상 연구 기관의 연구 단위에 체크인하고 연구 제품 투여 후 최대 36시간 동안 임상 연구 단위에 남아 있습니다. 금식 및 섭식 상태에서, 투여전 저녁 식사는 약물 투여 11시간 전에 투여될 것이다.

10시간의 하룻밤 금식 후, 피험자는 사전 결정된 무작위 순서에 따라 1:1:1의 비율로 3개의 연구 치료군 중 하나로 무작위 배정된 후 연구 약물의 단일 경구 용량(A: 메트포르민 SR 1000 mg 공복 상태에서, B: 식사 상태에서 메트포르민 SR 1000 mg, C: 식사 상태에서 메트포르민 SR 1000 mg/글리메피리드 2 mg) 치료 기간 1. 후속 두 연구 기간 동안, 모든 피험자가 모든 치료를 받도록 무작위 배정 일정에 따라 피험자는 다른 치료를 받게 됩니다.

공복 상태에서, 약물의 투여는 예정된 시간에 이루어지며, 이어서 각각 투여 후 4, 8 및 13시간에 아침, 점심 및 저녁 식사가 뒤따릅니다. D+1(복용일 다음날)에 아침 식사와 점심 식사는 복용 후 각각 25시간과 30시간에 제공됩니다.

먹은 상태에서 아침 식사는 예정된 시간에 제공됩니다. 약물의 투약은 공복 상태에서의 투약과 동일한 예정 시간에 이루어집니다. 점심, 간식 및 저녁 식사는 투여 후 각각 4, 9 및 13시간에 제공됩니다. D+1에 아침과 점심은 투약 후 각각 25시간과 30시간에 제공됩니다.

BA/BE 영양 상태 연구를 위한 고지방 아침 식사에 대한 CDSCO 권장 사항에 따르면 참가자는 고지방 아침 식사(950-1000kcal, 칼로리의 최소 50%는 지방에서, 15-20%는 단백질에서, 나머지는 탄수화물) 복용 약 15분 전에 연구에서 제공되는 임의의 고지방 아침 식사 샘플이 분석을 위해 전송되고 테스트 식사의 칼로리 분석이 계산됩니다. 공복 상태와 식후 상태 모두에서, 연구 약물은 20% 포도당 용액 240ml와 함께 투여될 것입니다. 그 후, 투약 후 최대 4시간 동안 15분마다 60ml의 20% 포도당 용액을 투여합니다.

각 기간에 다음 일정에 따라 사전 라벨이 부착된 6ml K3EDTA 진공채혈기를 사용하여 총 18개의 혈액 샘플을 수집합니다: 0.0(투여 전) 및 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5 , 투여 후 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24 및 30시간. 지원자들은 투약 후 36시간 동안 수용될 것입니다. 바이오분석가는 피험자가 받는 치료를 연구하기 위해 눈이 멀게 됩니다.