Hodnocení vlivu potravy na farmakokinetiku metforminu s postupným uvolňováním u zdravých indických dobrovolníků

Pozadí:

Metformin hydrochlorid, biguanid, je účinnou léčbou diabetu 2. typu, snižuje bazální i postprandiální hyperglykémii buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými antihyperglykemickými léky. Metformin hydrochlorid ve formě s okamžitým uvolňováním (IR) se používá po desetiletí při léčbě diabetu 2. typu. IR formulace uvolňuje celé léčivo během 1-2 hodin po podání, což vede k vysokým koncentracím léčiva v GI (gastrointestinálním) traktu, což může být spojeno s GI vedlejšími účinky (zejména nevolností, průjmem) u 20-30 % pacientů. To může omezit tolerovanou dávku, snížit adherenci a vést k přerušení terapie. Navíc častá potřeba podávat metformin dvakrát nebo třikrát denně také nemusí podporovat dobrou adherenci k léčbě.

K překonání těchto problémů byly vyvinuty přípravky s prodlouženým uvolňováním metformin hydrochloridu (ER). Protože se metformin vstřebává v první části tenkého střeva, používají formulace hydrochloridu metforminu s prodlouženým uvolňováním různé nové techniky zadržování žaludku. Polymerní matrice (hydroxylpropylmethylcelulóza) metforminové tablety s prodlouženým uvolňováním je navržena tak, aby bobtnala v žaludeční tekutině. Jak matrice bobtná, stává se odolnou vůči peristaltice a snadněji se zadržuje v žaludku. Žaludeční tekutina proniká matricí a rozpouští léčivo, které pak difunduje ven z matrice ve zkapalněné formě. Metformin hydrochlorid se tak pomalu uvolňuje z matrice tablety a je absorbován, když tato žaludeční tekutina prochází tenkým střevem. Pomalé uvolňování léčiva v GI traktu umožňuje dávkování jednou denně a také snižuje výskyt nevolnosti (6,5 %) a průjmu (9,6 %). Tyto faktory jsou zvláště důležité pro zvýšení adherence k léčbě dlouhodobými terapiemi, jako je antidiabetická medikace.

Glimepirid, sulfonylurea nové generace, v dávkách 1-8 mg/den, je účinnou léčebnou možností pro pacienty s non-insulin dependentním diabetes mellitus (NIDDM). Perorální biologická dostupnost je přibližně 100 % a absence potravinové interakce zaručuje vysoce reprodukovatelnou farmakokinetiku tohoto léčiva. Kombinovaná tabletová formulace metformin hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním a glimepiridu je výhodná z hlediska pohodlí podávání a kompliance pacienta.

Metformin hydrochloridová forma s prodlouženým uvolňováním by se měla obecně podávat jednou denně s večerním jídlem. Podání s jídlem zvyšuje biologickou dostupnost metformin-hydrochloridu. Jídlo zvyšuje rozsah absorpce (AUC) metformin-hydrochloridu (AUC 13306 ng h/ml se snídaní s vysokým obsahem tuku, AUC 10200 ng h/ml s nízkotučnou snídaní, AUC 7506 ng h/ml nalačno). Jídlo nemůže způsobit žádnou změnu nebo zvýšení Cmax léku. Jedna studie neuvedla žádný vliv jídla na Cmax metforminu [vysokotučné jídlo (1018 ng/ml), nízkotučné jídlo (992 ng/ml) a stav nalačno (1022 ng/ml)]. Naproti tomu ve studii se zdravými dobrovolníky s přípravkem Glucophage SR 1000 mg jídlo zvýšilo rozsah absorpce (AUC) o 77 %, maximální plazmatickou koncentraci (Cmax) o 26 % a prodloužilo dobu do dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) asi o 1 hodinu. ve srovnání s půstovým stavem.

Mechanické namáhání mletím žaludku v nasyceném stavu by mohlo způsobit variabilitu, pokud by se tableta s prodlouženým uvolňováním obsahující metformin hydrochlorid rozložila rychleji, než se očekávalo. Protože jídlo prodlužuje žaludeční retenční čas, jsou formulace s prodlouženým uvolňováním podávané s jídlem vystaveny delšímu trvání mechanického namáhání v žaludku. Posledně uvedené zvyšuje možnost zvýšené rychlosti uvolňování (než bylo zamýšleno) léčiva z formulace. To může vést k vyššímu riziku „dávkového dumpingu“, což představuje potenciální bezpečnostní riziko pro pacienty. Proto je klinicky důležité posoudit účinek potravy na formulace metformin hydrochloridu a metformin hydrochloridu/glimepiridu s prodlouženým uvolňováním.

Zdůvodnění studie:

Formulace s prodlouženým uvolňováním metformin hydrochloridu v Indii zahrnují metformin SR 1000 mg tabletu a metformin hydrochlorid SR 1000 mg/glimepirid 2 mg tabletu. V kombinované tabletě je pouze metformin hydrochlorid ve formě s prodlouženým uvolňováním. Vzhledem k tomu, že se metformin hydrochlorid s prodlouženým uvolňováním obvykle doporučuje s jídlem, je známo, že jídlo ovlivňuje farmakokinetické parametry metforminu a že u přípravků s prodlouženým uvolňováním existuje potenciál pro uvolnění dávky, což může vést k vedlejším účinkům podobným IR formulací, je zaručena studie k odhadu velikosti účinku potravy pro tyto formulace ve stavu nasycení ve srovnání se stavem nalačno. V této studii bude také hodnocen profil bezpečnosti a snášenlivosti metforminu SR 1000 mg tablety a metformin hydrochloridu SR 1000 mg/glimepiridu 2 mg tablety.

Cíle:

Hlavní:

Porovnat farmakokinetiku a biologickou dostupnost metforminu podávaného v nasyceném stavu buď jako metformin hydrochlorid 1000 mg SR tabletu nebo jako fixní kombinaci metformin hydrochloridu 1000 mg SR/glimepirid 2 mg tablety s dávkou podávanou nalačno jako 1000 mg SR tableta metformin hydrochloridu zdravým indickým dobrovolníci.

Sekundární:

Porovnat bezpečnost a snášenlivost metformin hydrochloridu podávaného po jídle buď jako metformin hydrochlorid 1000 mg SR tabletu nebo jako fixní kombinaci metformin hydrochloridu 1000 mg SR/glimepirid 2 mg tablety s dávkou podávanou nalačno jako 1000 mg SR tableta metformin hydrochloridu indičtí dobrovolníci.

Design/schéma studie:

Tato studie bude randomizovaná, jednocentrová, otevřená, jednodávková, třídobá, 6 sekvenční zkřížená studie u zdravých dospělých dobrovolníků za účelem odhadu biologické dostupnosti metforminu z tablety metformin hydrochloridu 1000 mg SR podávané nalačno ve srovnání s metforminem hydrochlorid 1000 mg SR tableta a fixní kombinace metformin hydrochloridu 1000 mg SR/glimepirid 2 mg tableta, každá podaná ve stavu nasycení.

30 zdravých dospělých mužů bude randomizováno k podání jedné dávky metformin hydrochloridu SR (1 000 mg) nalačno nebo metformin hydrochloridu SR (1 000 mg) po jídle nebo fixní kombinaci metformin hydrochloridu 1000 mg SR / glimepirid 2 mg tableta ve stavu po jídle každé léčebné období. Mezi každým ze tří léčebných období bude 6 léčebných sekvencí a vymývání po 7 dnech.

Subjekty budou mít screeningovou návštěvu během 21 dnů před první dávkou studovaného léčiva, po které budou následovat tři léčebná období, z nichž každé bude obsahovat jednu dávku studovaného léčiva, následované 30 hodinami sériového odběru PK vzorků. Subjekty se odhlásí z jednotky v den +1 po odběru 30hodinového PK vzorku. Subjekty budou instruovány, aby se podle potřeby vrátily na další léčebné období nebo na poslední následnou návštěvu. Poslední následná návštěva se uskuteční 7 dní po poslední dávce studovaného léku. Subjekty budou přiřazeny ke každé ze tří léčeb náhodně podle plánu randomizace.

Účastníci studie se přihlásí do studijní jednotky organizace klinického výzkumu nejméně 12 hodin před podáním dávky a zůstanou v jednotce klinického výzkumu až 36 hodin po podání hodnoceného přípravku. Za podmínek nalačno a nasycení se večeře před dávkou podává 11 hodin před podáním léku.

Po 10hodinovém nočním hladovění budou subjekty randomizovány podle předem stanovených randomizačních sekvencí do kteréhokoli ze tří léčebných ramen studie v poměru 1:1:1 a poté jim bude podána jedna perorální dávka studovaného léčiva (A: metformin SR 1000 mg nalačno, B: metformin SR 1000 mg po jídle, C: metformin SR 1000 mg/glimepirid 2 mg po jídle) v léčebném období 1. V následujících dvou studijních obdobích budou subjekty dostávat další léčby podle plánu randomizace tak, aby všechny subjekty obdržely všechny léčby.

Ve stavu nalačno bude dávkování léku probíhat v naplánovanou dobu, po které následuje snídaně, oběd a večeře 4, 8 a 13 hodin po dávce. V D+1 (den po dni dávkování) bude snídaně a oběd poskytnuta 25 hodin a 30 hodin po dávce.

V nasyceném stavu bude snídaně podávána v plánovaném čase. Dávkování léku bude ve stejnou plánovanou dobu jako dávkování nalačno. Oběd, svačina a večeře budou podávány 4, 9 a 13 hodin po dávce. V D+1 bude snídaně poskytnuta 25 hodin a oběd 30 hodin po dávce.

Podle doporučení CDSCO pro vysokotučné snídaně pro státní studie BA/BE musí účastníci konzumovat vysokotučnou snídani (950-1000 kcal, alespoň 50 % kalorií z tuku, 15-20 % z bílkovin a zbytek z sacharidy) přibližně 15 minut před podáním. Náhodný vzorek snídaně s vysokým obsahem tuku podávaný ve studii bude odeslán k analýze a bude vypočítán kalorický rozklad testovaného jídla. V obou podmínkách, nalačno i po jídle, bude studovaná medikace podávána s 240 ml 20% roztoku glukózy. Poté bude podáváno 60 ml 20% roztoku glukózy každých 15 minut po dobu až 4 hodin po podání dávky.

V každém období bude odebráno celkem 18 vzorků krve pomocí předem označených 6ml vakuových nádob K3EDTA podle následujícího schématu: 0,0 (před dávkou) a 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24 a 30 hodin po podání dávky. Dobrovolníci budou umístěni po dobu 36 hodin po podání dávky. Bioanalytik bude zaslepený vůči studijní léčbě, kterou subjekt obdrží.