Avaliação do Efeito dos Alimentos na Farmacocinética da Metformina de Liberação Sustentada em Voluntários Indianos Saudáveis

Fundo:

O cloridrato de metformina, uma biguanida, é um tratamento eficaz para o diabetes tipo 2, diminuindo tanto a hiperglicemia basal quanto a pós-prandial, seja como monoterapia ou em combinação com outros medicamentos anti-hiperglicêmicos. O cloridrato de metformina em sua forma de liberação imediata (IR) tem sido usado há décadas no tratamento do diabetes tipo 2. Uma formulação IR libera todo o fármaco dentro de 1-2 h após a dosagem, resultando em altas concentrações do fármaco no trato GI (gastrointestinal), que podem estar associadas a efeitos colaterais GI (especialmente náusea, diarreia) em 20-30% dos pacientes. Isso pode limitar a dose tolerada, reduzir a adesão e resultar na descontinuação da terapia. Além disso, a necessidade frequente de administrar metformina duas ou três vezes ao dia também pode não favorecer uma boa adesão à terapia.

Formulações de liberação prolongada (ER) de cloridrato de metformina foram desenvolvidas para superar esses problemas. Como a metformina é absorvida na primeira parte do intestino delgado, as formulações de cloridrato de metformina de liberação prolongada empregam várias novas técnicas de retenção gástrica. A matriz polimérica (hidroxipropilmetilcelulose) do comprimido de metformina de liberação prolongada é projetada para inchar no fluido gástrico. À medida que a matriz incha, torna-se resistente ao peristaltismo e é mais facilmente retida no estômago. O fluido gástrico penetra na matriz, dissolvendo o fármaco que então se difunde para fora da matriz na forma liquefeita. O cloridrato de metformina é assim lentamente libertado da matriz do comprimido e é absorvido quando este fluido gástrico passa através do intestino delgado. A liberação lenta do fármaco no trato gastrointestinal permite a administração uma vez ao dia e também reduz a incidência de náuseas (6,5%) e diarreia (9,6%). Esses fatores são particularmente relevantes para aumentar a adesão ao tratamento de terapias de longo prazo, como medicamentos antidiabéticos.

A glimepirida, uma sulfonilureia de nova geração, em doses de 1-8mg/dia, é uma opção de tratamento eficaz para pacientes com diabetes mellitus não insulinodependente (DMNID). A biodisponibilidade oral é de aproximadamente 100% e a ausência de interação alimentar garante uma farmacocinética altamente reprodutível com esta droga. Uma formulação de comprimido de combinação de cloridrato de metformina de liberação sustentada e glimepirida é benéfica em termos de conveniência de administração e adesão do paciente.

A formulação de cloridrato de metformina de liberação prolongada geralmente deve ser administrada uma vez ao dia com a refeição da noite. A administração com alimentos aumenta a biodisponibilidade do cloridrato de metformina. Os alimentos aumentam a extensão da absorção (AUC) do cloridrato de metformina (AUC 13306 ng h/ml com café da manhã rico em gordura, AUC 10200 ng h/ml com café da manhã com baixo teor de gordura, AUC 7506 ng h/ml em jejum). Os alimentos podem causar nenhuma alteração ou um aumento na Cmáx da droga. Um estudo relatou nenhum efeito dos alimentos na Cmax da metformina [refeição com alto teor de gordura (1.018 ng/ml), refeição com baixo teor de gordura (992 ng/ml) e condição de jejum (1.022 ng/ml)]. Em contraste, em um estudo com voluntários saudáveis ​​com Glucophage SR 1000 mg, os alimentos aumentaram a extensão da absorção (AUC) em 77%, o pico de concentração plasmática (Cmax) em 26% e prolongou o tempo até o pico de concentração plasmática (Tmax) em cerca de 1 hora conforme em comparação com o estado de jejum.

O estresse mecânico da ação de trituração do estômago no estado alimentado pode introduzir variabilidade se um comprimido de liberação prolongada contendo cloridrato de metformina for decomposto mais rapidamente do que o previsto. Como os alimentos prolongam o tempo de retenção gástrica, as formulações de liberação prolongada administradas com alimentos são expostas a estresse mecânico de maior duração no estômago. Este último levanta a possibilidade de aumento da taxa de liberação (que a pretendida) do fármaco da formulação. Isso pode resultar em um risco maior de "dumping de dose", criando um risco potencial de segurança para os pacientes. Portanto, é clinicamente importante avaliar o efeito dos alimentos nas formulações de liberação prolongada de cloridrato de metformina e cloridrato de metformina/glimepirida.

Justificativa do estudo:

As formulações de liberação prolongada de cloridrato de metformina na Índia incluem metformina SR 1000mg comprimido e metformina cloridrato SR 1000mg/glimepirida 2mg comprimido. No comprimido combinado, apenas o cloridrato de metformina está na forma de liberação prolongada. Tendo em vista o fato de que o cloridrato de metformina de liberação prolongada é geralmente recomendado com uma refeição, que os alimentos são conhecidos por afetar os parâmetros farmacocinéticos da metformina e que existe um potencial para dumping de dose com formulações de liberação prolongada que podem levar a efeitos colaterais semelhantes aos de IR formulações, é necessário um estudo para estimar a magnitude do efeito do alimento para essas formulações no estado alimentado em comparação com o estado de jejum. O perfil de segurança e tolerabilidade da metformina SR 1000mg comprimido e cloridrato de metformina SR 1000mg/glimepirida 2mg comprimido também será avaliado neste estudo.

Objetivos.

Primário:

Comparar a farmacocinética e a biodisponibilidade da metformina administrada em condições de alimentação, como cloridrato de metformina 1.000 mg comprimido SR ou como uma combinação de dose fixa de cloridrato de metformina 1.000 mg SR/comprimido de glimepirida 2 mg com a administrada em jejum como cloridrato de metformina 1.000 mg comprimido SR em indianos saudáveis voluntários.

Secundário:

Comparar a segurança e a tolerabilidade do cloridrato de metformina administrado na condição de alimentado, como cloridrato de metformina 1.000 mg comprimido SR ou como uma combinação de dose fixa de cloridrato de metformina 1.000 mg SR/comprimido de glimepirida 2 mg com aquele administrado em jejum como cloridrato de metformina 1.000 mg comprimido SR em indivíduos saudáveis voluntários indianos.

Projeto/Esquema do Estudo:

Este estudo será um estudo randomizado, de centro único, aberto, de dose única, de três períodos, estudo cruzado de 6 sequências em voluntários adultos saudáveis ​​para estimar a biodisponibilidade da metformina do comprimido de cloridrato de metformina 1000mg SR administrado em jejum em relação à metformina cloridrato de 1000 mg SR comprimido e uma combinação de dose fixa de cloridrato de metformina 1000 mg SR / glimepirida 2 mg comprimido, cada um administrado na condição de alimentado.

30 homens adultos saudáveis ​​serão randomizados para receber uma dose única de cloridrato de metformina SR (1000mg) em jejum ou cloridrato de metformina SR (1000mg) no estado alimentado ou uma combinação de dose fixa de cloridrato de metformina 1000mg SR /comprimido de glimepirida 2mg no estado alimentado em cada período de tratamento. Haverá 6 sequências de tratamento e um washout de 7 dias entre cada um dos três períodos de tratamento.

Os indivíduos terão uma visita de triagem dentro de 21 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, seguido por três períodos de tratamento, cada um contendo uma dose única do medicamento do estudo, seguido por 30 horas de coleta serial de amostras PK. Os indivíduos farão o check-out da unidade no Dia +1 após a coleta da amostra PK de 30 horas. Os indivíduos serão instruídos a retornar para o próximo período de tratamento ou para a visita final de acompanhamento, conforme apropriado. A visita final de acompanhamento ocorrerá 7 dias após a última dose do medicamento do estudo. Os indivíduos serão designados para cada um dos três tratamentos aleatoriamente de acordo com o cronograma de randomização.

Os participantes do estudo farão check-in na unidade de estudo da organização de pesquisa clínica pelo menos 12 horas antes da dosagem e permanecerão na unidade de pesquisa clínica até 36 horas após a administração do produto experimental. Nas condições de jejum e alimentação, o jantar pré-dose será administrado 11 horas antes da dosagem do medicamento.

Após um jejum noturno de 10 horas, os indivíduos serão randomizados de acordo com as sequências de randomização predeterminadas para qualquer um dos três braços de tratamento do estudo em uma proporção de 1:1:1 e, em seguida, administrado uma única dose oral do medicamento do estudo (A: metformina SR 1000 mg em jejum, B: metformina SR 1000 mg no estado alimentado, C: metformina SR 1000 mg/glimepirida 2 mg no estado alimentado) no período de tratamento 1. Nos dois períodos de estudo subsequentes, os indivíduos receberão os outros tratamentos, de acordo com o cronograma de randomização para que todos os indivíduos recebam todos os tratamentos.

Na condição de jejum, a dosagem do medicamento ocorrerá no horário agendado, seguida de café da manhã, almoço e jantar às 4, 8 e 13 horas pós-dose, respectivamente. No D+1 (dia após o dia da dosagem), o café da manhã e o almoço serão fornecidos 25 horas e 30 horas após a dose, respectivamente.

Na condição alimentado, o café da manhã será servido no horário agendado. A dosagem do fármaco será no mesmo horário programado da dosagem na condição de jejum. Almoço, lanche e jantar serão servidos às 4, 9 e 13 horas após a dose, respectivamente. No D+1, o café da manhã e o almoço serão fornecidos 25 horas e 30 horas após a dose, respectivamente.

De acordo com as recomendações do CDSCO para café da manhã com alto teor de gordura para estudos de estado alimentado BA/BE, os participantes devem consumir o café da manhã com alto teor de gordura (950-1000 kcal, pelo menos 50% das calorias de gordura, 15-20% de proteína e o restante de hidratos de carbono) aproximadamente 15 minutos antes da administração. Uma amostra aleatória de café da manhã com alto teor de gordura servida no estudo será enviada para análise e a quebra calórica da refeição de teste será calculada. Em ambas as condições, jejum e alimentação, a medicação do estudo será administrada com 240 ml de uma solução de glicose a 20%. A partir daí, 60 ml de solução de glicose a 20% serão administrados a cada 15 minutos por até 4 horas após a administração.

Em cada período, um total de 18 amostras de sangue serão coletadas usando vacutainers K3EDTA de 6ml pré-marcados de acordo com o seguinte cronograma: 0,0 (pré-dose) e 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5 , 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24 e 30 horas após a dosagem. Os voluntários serão alojados por 36 horas após a dosagem. O bioanalista será cego para estudar os tratamentos recebidos pelo sujeito.