Evaluering af fødevareeffekt på farmakokinetikken af ​​metformin med vedvarende frigivelse hos raske indiske frivillige

Baggrund:

Metforminhydrochlorid, et biguanid, er en effektiv behandling af type 2-diabetes, der sænker både basal og postprandial hyperglykæmi enten som monoterapi eller i kombination med andre antihyperglykæmiske lægemidler. Metforminhydrochlorid i sin øjeblikkelige frigivelsesform (IR) er blevet brugt i årtier til behandling af type 2-diabetes. En IR-formulering frigiver hele lægemidlet inden for 1-2 timer efter dosering, hvilket resulterer i høje lægemiddelkoncentrationer i GI (mave-tarmkanalen), som kan være forbundet med GI-bivirkninger (især kvalme, diarré) hos 20-30 % patienter. Dette kan begrænse den tolererede dosis, reducere adhærens og resultere i afbrydelse af behandlingen. Derudover understøtter det hyppige behov for at administrere metformin to eller tre gange dagligt muligvis heller ikke god overholdelse af behandlingen.

Metforminhydrochlorid-formuleringer med forlænget frigivelse (ER) er blevet udviklet til at overvinde disse problemer. Fordi metformin bliver absorberet i den første del af tyndtarmen, anvender formuleringer af metforminhydrochlorid med forlænget frigivelse forskellige nye gastrisk-retentive teknikker. Den polymere matrix (hydroxylpropylmethylcellulose) af metformintabletten med forlænget frigivelse er designet til at svulme op i mavevæsken. Når matrixen svulmer, bliver den modstandsdygtig over for peristaltikken og fastholdes lettere i maven. Mavevæske trænger ind i matrixen og opløser lægemidlet, som derefter diffunderer ud af matrixen i flydende form. Metforminhydrochlorid frigives således langsomt fra tablettens matrix og absorberes, når denne mavevæske passerer gennem tyndtarmen. Den langsomme frigivelse af lægemidlet i mave-tarmkanalen tillader dosering én gang dagligt og reducerer også forekomsten af ​​kvalme (6,5 %) og diarré (9,6 %). Disse faktorer er særligt relevante for at øge behandlingens overholdelse af langtidsbehandlinger som antidiabetisk medicin.

Glimepirid, en ny generation af sulfonylurinstof, i doser på 1-8 mg/dag, er en effektiv behandlingsmulighed for ikke-insulinafhængige diabetes mellitus (NIDDM) patienter. Oral biotilgængelighed er cirka 100 %, og fraværet af en fødevareinteraktion garanterer en meget reproducerbar farmakokinetik med dette lægemiddel. En kombinationstabletformulering af langvarig frigivelse af metforminhydrochlorid og glimepirid er gavnlig med hensyn til bekvem administration og patientcompliance.

Metforminhydrochlorid-formulering med forlænget frigivelse bør generelt gives én gang dagligt sammen med aftensmåltidet. Administration sammen med mad øger biotilgængeligheden af ​​metforminhydrochlorid. Mad øger graden af ​​absorption (AUC) af metforminhydrochlorid (AUC 13306 ng t/ml med morgenmad med højt fedtindhold, AUC 10200 ng t/ml med morgenmad med lavt fedtindhold, AUC 7506 ng t/ml i fastende tilstand). Mad kan enten forårsage ingen ændring eller en stigning i Cmax af lægemidlet. En undersøgelse har ikke rapporteret nogen effekt af mad på Cmax for metformin [måltid med højt fedtindhold (1018 ng/ml), fedtfattigt måltid (992 ng/ml) og fastende tilstand (1022 ng/ml)]. I modsætning hertil øgede mad i et studie med raske frivillige med Glucophage SR 1000 mg absorptionsgraden (AUC) med 77 %, maksimal plasmakoncentration (Cmax) med 26 % og forlængede tiden til maksimal plasmakoncentration (Tmax) med ca. 1 time. sammenlignet med fastetilstanden.

Den mekaniske belastning af mavens malende virkning i fødetilstand kan introducere variabilitet, hvis en tablet med forlænget frigivelse indeholdende metforminhydrochlorid nedbrydes hurtigere end forventet. Fordi mad forlænger den gastriske retentionstid, udsættes formuleringer med forlænget frigivelse administreret sammen med mad for længere varighed af mekanisk stress i maven. Sidstnævnte øger muligheden for øget frigivelseshastighed (end tilsigtet) af lægemidlet fra formuleringen. Dette kan resultere i en højere risiko for "dosisdumping", hvilket skaber en potentiel sikkerhedsrisiko for patienter. Derfor er det klinisk vigtigt at vurdere effekten af ​​mad på formuleringer med forlænget frigivelse af metforminhydrochlorid og metforminhydrochlorid/glimepirid.

Studiets begrundelse:

Formulationer med forlænget frigivelse af metforminhydrochlorid i Indien omfatter metformin SR 1000 mg tablet og metformin hydrochlorid SR 1000 mg/glimepirid 2 mg tablet. I kombinationstabletten er kun metforminhydrochlorid i forlænget frigivelsesform. I lyset af det faktum, at metforminhydrochlorid med forlænget frigivelse sædvanligvis anbefales sammen med et måltid, at mad vides at påvirke metformins farmakokinetiske parametre, og at der er potentiale for dosisdumping med formuleringer med forlænget frigivelse, der kan føre til bivirkninger svarende til IR formuleringer, er en undersøgelse for at estimere størrelsen af ​​fødevareeffekten for disse formuleringer i fodret tilstand i forhold til den fastende berettiget. Sikkerheds- og tolerabilitetsprofilen for metformin SR 1000 mg tablet og metforminhydrochlorid SR 1000 mg/glimepirid 2 mg tablet vil også blive evalueret i denne undersøgelse.

Mål:

Primær:

At sammenligne farmakokinetikken og biotilgængeligheden af ​​metformin givet i fodertilstand enten som metforminhydrochlorid 1000mg SR tablet eller som en fast dosiskombination af metforminhydrochlorid 1000mg SR/glimepirid 2mg tablet med den givet i fastende tilstand som metforminhydrochlorid 1000mg i sund indisk SR tablet frivillige.

Sekundær:

For at sammenligne sikkerheden og tolerabiliteten af ​​metforminhydrochlorid givet i fodertilstand enten som metforminhydrochlorid 1000mg SR tablet eller som en fast dosiskombination af metforminhydrochlorid 1000mg SR/glimepirid 2mg tablet med den, der gives i fastende tilstand som metforminhydrochlorid 1000mg SR tablet i raske Indiske frivillige.

Undersøgelsesdesign/skema:

Dette studie vil være et randomiseret, enkeltcenter, åbent, enkeltdosis, tre-perioders, 6-sekvens crossover-studie i raske voksne frivillige for at estimere biotilgængeligheden af ​​metformin fra metforminhydrochlorid 1000mg SR tablet givet i fastende tilstand i forhold til metformin hydrochlorid 1000mg SR tablet og en fast dosiskombination af metforminhydrochlorid 1000mg SR/glimepirid 2mg tablet, hver givet i fodertilstand.

30 raske voksne mænd vil blive randomiseret til at modtage en enkelt dosis metforminhydrochlorid SR (1000mg) i fastende tilstand eller metforminhydrochlorid SR (1000mg) i fødetilstand eller en fast dosiskombination af metforminhydrochlorid 1000mg SR/glimepirid 2mg tablet i fødetilstand i hver behandlingsperiode. Der vil være 6 behandlingssekvenser og en udvaskning på 7 dage mellem hver af de tre behandlingsperioder.

Forsøgspersonerne vil have et screeningsbesøg inden for 21 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, efterfulgt af tre behandlingsperioder, der hver indeholder en enkelt dosis af undersøgelseslægemidlet, efterfulgt af 30 timers seriel PK-prøvetagning. Forsøgspersonerne tjekker ud af enheden på dag +1 efter indsamling af 30 timers PK-prøven. Forsøgspersonerne vil blive bedt om at vende tilbage til den næste behandlingsperiode eller til det sidste opfølgningsbesøg, alt efter hvad der er relevant. Det sidste opfølgningsbesøg vil finde sted 7 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Forsøgspersoner vil blive tildelt hver af de tre behandlinger tilfældigt i henhold til randomiseringsplanen.

Undersøgelsesdeltagere tjekker ind i undersøgelsesenheden i den kliniske forskningsorganisation mindst 12 timer før dosering og vil forblive i den kliniske forskningsenhed op til 36 timer efter administrationen af ​​forsøgsproduktet. I faste- og fodringsforhold vil middagen før dosis blive indgivet 11 timer før dosering af lægemidlet.

Efter en 10-timers faste natten over, vil forsøgspersoner blive randomiseret i henhold til forudbestemte randomiseringssekvenser til en hvilken som helst af tre undersøgelsesbehandlingsarme i et forhold på 1:1:1 og derefter administreret en enkelt oral dosis af undersøgelseslægemidlet (A: metformin SR 1000 mg i fastende tilstand, B: metformin SR 1000 mg i fødetilstand, C: metformin SR 1000 mg/glimepirid 2 mg i fødetilstand) i behandlingsperiode 1. I de efterfølgende to undersøgelsesperioder vil forsøgspersonerne modtage de øvrige behandlinger i henhold til randomiseringsskemaet, således at alle forsøgspersoner får alle behandlinger.

I fastende tilstand vil doseringen af ​​lægemidlet finde sted på det planlagte tidspunkt efterfulgt af morgenmad, frokost og aftensmad henholdsvis 4, 8 og 13 timer efter dosis. På D+1 (dagen efter doseringsdagen) vil morgenmad og frokost blive leveret henholdsvis 25 timer og 30 timer efter dosis.

I fodret tilstand vil morgenmaden blive serveret til det aftalte tidspunkt. Doseringen af ​​lægemidlet vil være på samme planlagte tidspunkt som dosering i fastende tilstand. Frokost, snack og aftensmad vil blive serveret henholdsvis 4, 9 og 13 timer efter dosis. På D+1 vil morgenmad og frokost blive leveret henholdsvis 25 timer og 30 timer efter dosis.

I henhold til CDSCOs anbefalinger til morgenmad med højt fedtindhold til BA/BE fodret statsundersøgelser skal deltagerne indtage den fedtrige morgenmad (950-1000 kcal, mindst 50% af kalorierne fra fedt, 15-20% fra protein og resten fra kulhydrater) cirka 15 minutter før dosering. En tilfældig morgenmadsprøve med højt fedtindhold, der serveres i undersøgelsen, vil blive sendt til analyse, og kaloriefordelingen af ​​testmåltidet vil blive beregnet. Under både fastende og fodrede forhold vil undersøgelsesmedicinen blive indgivet med 240 ml af en 20% glukoseopløsning. Derefter vil 60 ml af en 20 % glukoseopløsning blive administreret hvert 15. minut i op til 4 timer efter dosering.

I hver periode vil der blive indsamlet i alt 18 blodprøver ved hjælp af præ-mærkede 6 ml K3EDTA vacutainere i henhold til følgende skema: 0,0 (før-dosis) og 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24 og 30 timer efter dosering. De frivillige vil blive indkvarteret i 36 timer efter dosering. Bioanalytikeren vil blive blindet for at studere behandlinger modtaget af forsøgspersonen.