食物对健康印度志愿者中缓释二甲双胍药代动力学影响的评价

背景：

盐酸二甲双胍是一种双胍类药物，可有效治疗 2 型糖尿病，可作为单一疗法或与其他抗高血糖药物联合使用，降低基础和餐后高血糖。 速释形式 (IR) 的盐酸二甲双胍已用于治疗 2 型糖尿病数十年。 IR 制剂在给药后 1-2 小时内释放全部药物，导致 GI（胃肠道）中的药物浓度高，这可能与 20-30% 患者的 GI 副作用（尤其是恶心、腹泻）有关。 这会限制耐受剂量，降低依从性并导致治疗中断。 此外，频繁需要每天服用二甲双胍 2 次或 3 次也可能不支持良好的治疗依从性。

已开发出盐酸二甲双胍缓释 (ER) 制剂来克服这些问题。 由于二甲双胍在小肠的第一部分被吸收，因此缓释二甲双胍盐酸盐制剂采用了多种新型胃滞留技术。 缓释二甲双胍片剂的聚合物基质（羟丙基甲基纤维素）设计用于在胃液中膨胀。 随着基质膨胀，它变得抵抗蠕动并且更容易保留在胃中。 胃液渗入基质，溶解药物，然后药物以液化形式扩散出基质。 因此，盐酸二甲双胍从片剂基质中缓慢释放，并在胃液通过小肠时被吸收。 药物在胃肠道中的缓慢释放允许每天给药一次，并且还减少了恶心 (6.5%) 和腹泻 (9.6%) 的发生率。 这些因素与提高抗糖尿病药物等长期疗法的治疗依从性特别相关。

格列美脲是一种新一代磺脲类药物，剂量为 1-8 毫克/天，是非胰岛素依赖型糖尿病 (NIDDM) 患者的有效治疗选择。 口服生物利用度约为 100%，并且不存在食物相互作用，保证了该药物具有高度可重复的药代动力学。 缓释盐酸二甲双胍和格列美脲的组合片剂制剂在给药便利性和患者依从性方面是有益的。

盐酸二甲双胍缓释制剂一般应每天一次随晚餐服用。 与食物一起给药可增加盐酸二甲双胍的生物利用度。 食物增加了盐酸二甲双胍的吸收程度 (AUC)（高脂肪早餐时 AUC 13306 ng h/ml，低脂早餐时 AUC 10200 ng h/ml，禁食条件下 AUC 7506 ng h/ml）。 食物可能不会导致药物的 Cmax 发生变化或增加。 一项研究报告食物对二甲双胍的 Cmax [高脂肪餐 (1018 ng/ml)、低脂餐 (992 ng/ml) 和禁食条件 (1022 ng/ml)] 没有影响。 相比之下，在一项健康志愿者研究中服用格华止 SR 1000mg，食物使吸收程度 (AUC) 增加了 77%，血浆峰值浓度 (Cmax) 增加了 26%，血浆峰值浓度 (Tmax) 时间延长了约 1 小时，因为与禁食状态相比。

如果含有盐酸二甲双胍的缓释片比预期更快地被分解，则在进食状态下胃的研磨作用的机械应力可能会引入变异性。 因为食物会延长胃滞留时间，所以与食物一起给药的缓释制剂在胃中暴露于更长时间的机械应力。 后者增加了药物从制剂中释放速率（比预期的）增加的可能性。 这可能会导致更高的“剂量倾倒”风险，从而给患者带来潜在的安全风险。 因此，临床上重要的是评估食物对盐酸二甲双胍和盐酸二甲双胍/格列美脲缓释制剂的影响。

研究理由：

印度盐酸二甲双胍缓释剂型包括二甲双胍SR 1000mg片剂和盐酸二甲双胍SR 1000mg/格列美脲2mg片剂。 在组合片剂中，只有盐酸二甲双胍呈缓释形式。 鉴于通常建议在用餐时服用缓释盐酸二甲双胍，已知食物会影响二甲双胍的 PK 参数，并且缓释制剂可能会出现剂量倾卸，从而导致类似于 IR 的副作用配方，有必要进行一项研究，以估计与禁食状态相比，这些配方在进食状态下的食物影响程度。 本研究还将评估二甲双胍 SR 1000mg 片剂和盐酸二甲双胍 SR 1000mg/格列美脲 2mg 片剂的安全性和耐受性。

目标：

基本的：

比较在进食条件下作为盐酸二甲双胍 1000mg SR 片剂或作为盐酸二甲双胍 1000mg SR/格列美脲 2mg 片剂的固定剂量组合给予的二甲双胍与空腹条件下给予的盐酸二甲双胍 1000mg SR 片剂在健康印度人中的药代动力学和生物利用度志愿者。

中学：

比较在进食条件下作为盐酸二甲双胍 1000 毫克 SR 片剂或作为盐酸二甲双胍 1000 毫克 SR/格列美脲 2 毫克片剂的固定剂量组合给予的盐酸二甲双胍与空腹条件下给予的盐酸二甲双胍 1000 毫克 SR 片剂在健康人群中的安全性和耐受性印度志愿者。

研究设计/示意图：

本研究将是一项在健康成年志愿者中进行的随机、单中心、开放标签、单剂量、三期、6 序列交叉研究，以评估空腹条件下给予盐酸二甲双胍 1000 毫克 SR 片剂的二甲双胍相对于二甲双胍的生物利用度盐酸二甲双胍 1000 毫克 SR 片剂和盐酸二甲双胍 1000 毫克 SR /格列美脲 2 毫克片剂的固定剂量组合，均在进​​食条件下给药。

30名健康成年男性随机接受空腹状态下单剂量盐酸二甲双胍SR（1000mg）或进食状态下盐酸二甲双胍SR（1000mg）或进食状态下盐酸二甲双胍1000mg SR/格列美脲2mg片剂的固定剂量组合每个治疗期。 在三个治疗期中的每一个之间将有 6 个治疗序列和 7 天的清除期。

受试者将在研究药物首次给药前 21 天内进行筛选访问，随后是三个治疗期，每个治疗期包含单剂量研究药物，随后是 30 小时的连续 PK 样本收集。 受试者将在收集 30 小时 PK 样本后的第 +1 天离开单元。 受试者将被指示返回以进行下一个治疗期或最后一次随访，视情况而定。 最后一次随访将在最后一次服用研究药物后 7 天进行。 根据随机化时间表，受试者将被随机分配到三种治疗中的每一种。

研究参与者将在给药前至少 12 小时进入临床研究机构的研究单位，并在研究产品给药后最多 36 小时留在临床研究单位。 在禁食和进食条件下，给药前晚餐将在药物给药前 11 小时进行。

在 10 小时过夜禁食后，受试者将按照预定的随机化顺序随机分配到三个研究治疗组中的任何一个，比例为 1：1：1，然后给予单次口服剂量的研究药物（A：二甲双胍 SR 1000 mg在禁食状态下，B：二甲双胍 SR 1000 mg 进食状态，C：二甲双胍 SR 1000 mg/格列美脲 2 mg 进食状态）在治疗期 1。 在随后的两个研究期间，受试者将根据随机化时间表接受其他治疗，以便所有受试者接受所有治疗。

在禁食条件下，药物的给药将在预定时间进行，随后早餐、午餐和晚餐分别在给药后 4、8 和 13 小时进行。 在 D+1（给药日后的第二天），将分别在给药后 25 小时和 30 小时提供早餐和午餐。

在吃饱的情况下，早餐将在预定时间供应。 药物的给药将与空腹条件下的给药在相同的预定时间进行。 午餐、点心和晚餐将分别在服药后 4、9 和 13 小时供应。 在 D+1，将分别在服药后 25 小时和 30 小时提供早餐和午餐。

根据 CDSCO 对 BA/BE 喂养状态研究的高脂肪早餐建议，参与者必须食用高脂肪早餐（950-1000 大卡，至少 50% 的热量来自脂肪，15-20% 来自蛋白质，其余来自碳水化合物）大约在给药前 15 分钟。 研究中提供的随机高脂肪早餐样本将被送去分析，并计算测试餐的热量分解。 在禁食和进食两种情况下，研究药物将与 240 毫升 20% 葡萄糖溶液一起给药。 此后，每 15 分钟给予 60 毫升 20% 的葡萄糖溶液，给药后长达 4 小时。

在每个时期，将使用预先标记的 6ml K3EDTA 真空采血管按照以下时间表收集总共 18 个血样：0.0（给药前）和 0.5、1、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5 、给药后 6、7、8、10、12、16、24 和 30 小时。 志愿者将在给药后被安置 36 小时。 生物分析师将对研究对象接受的治疗不知情。