Bewertung der Auswirkungen von Lebensmitteln auf die Pharmakokinetik von Metformin mit verzögerter Freisetzung bei gesunden indischen Freiwilligen

Hintergrund:

Metforminhydrochlorid, ein Biguanid, ist eine wirksame Behandlung für Typ-2-Diabetes und senkt sowohl die basale als auch die postprandiale Hyperglykämie entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen antihyperglykämischen Arzneimitteln. Metforminhydrochlorid in seiner Form mit sofortiger Freisetzung (IR) wird seit Jahrzehnten zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt. Eine IR-Formulierung setzt den gesamten Wirkstoff innerhalb von 1-2 h nach der Dosierung frei, was zu hohen Wirkstoffkonzentrationen im GI (Magen-Darm-Trakt) führt, die bei 20-30 % der Patienten mit GI-Nebenwirkungen (insbesondere Übelkeit, Durchfall) einhergehen können. Dies kann die tolerierte Dosis begrenzen, die Adhärenz verringern und zum Abbruch der Therapie führen. Darüber hinaus kann auch die häufige Notwendigkeit, Metformin zwei- oder dreimal täglich zu verabreichen, eine gute Therapietreue nicht unterstützen.

Formulierungen mit verlängerter Freisetzung (ER) von Metforminhydrochlorid wurden entwickelt, um diese Probleme zu überwinden. Da Metformin im ersten Teil des Dünndarms absorbiert wird, verwenden Metformin-Hydrochlorid-Formulierungen mit verlängerter Freisetzung verschiedene neuartige Magen-Retentionstechniken. Die polymere Matrix (Hydroxylpropylmethylcellulose) der Metformin-Tablette mit verlängerter Wirkstofffreisetzung ist so konzipiert, dass sie im Magensaft quillt. Wenn die Matrix anschwillt, wird sie gegen Peristaltik resistent und wird leichter im Magen zurückgehalten. Magenflüssigkeit dringt in die Matrix ein und löst das Arzneimittel auf, das dann in verflüssigter Form aus der Matrix diffundiert. Metforminhydrochlorid wird somit langsam aus der Matrix der Tablette freigesetzt und resorbiert, wenn diese Magenflüssigkeit den Dünndarm passiert. Die langsame Freisetzung des Medikaments im Magen-Darm-Trakt ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung und reduziert auch das Auftreten von Übelkeit (6,5 %) und Durchfall (9,6 %). Diese Faktoren sind besonders relevant, um die Therapietreue bei Langzeittherapien wie Antidiabetika zu erhöhen.

Glimepirid, ein Sulfonylharnstoff der neuen Generation, ist in Dosen von 1-8 mg/Tag eine wirksame Behandlungsoption für Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM). Die orale Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 100 % und das Fehlen einer Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln garantiert eine hochgradig reproduzierbare Pharmakokinetik mit diesem Medikament. Eine Kombinationstablettenformulierung von Metforminhydrochlorid mit verzögerter Freisetzung und Glimepirid ist im Hinblick auf die Bequemlichkeit der Verabreichung und die Patienten-Compliance vorteilhaft.

Metforminhydrochlorid-Retardformulierung sollte im Allgemeinen einmal täglich mit dem Abendessen eingenommen werden. Die Einnahme zusammen mit Nahrung erhöht die Bioverfügbarkeit von Metforminhydrochlorid. Nahrung erhöht das Ausmaß der Resorption (AUC) von Metforminhydrochlorid (AUC 13306 ng h/ml bei fettreichem Frühstück, AUC 10200 ng h/ml bei fettarmem Frühstück, AUC 7506 ng h/ml im nüchternen Zustand). Nahrung kann entweder keine Veränderung oder eine Erhöhung der Cmax des Medikaments verursachen. Eine Studie hat keinen Einfluss von Nahrung auf die Cmax von Metformin [Mahlzeit mit hohem Fettgehalt (1018 ng/ml), Mahlzeit mit niedrigem Fettgehalt (992 ng/ml) und Fastenzustand (1022 ng/ml)] berichtet. Im Gegensatz dazu erhöhte Nahrung in einer Studie mit gesunden Freiwilligen mit Glucophage SR 1000 mg das Ausmaß der Resorption (AUC) um 77 %, die maximale Plasmakonzentration (Cmax) um 26 % und verlängerte die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) um etwa 1 Stunde im Vergleich zum Fastenzustand.

Die mechanische Belastung durch das Mahlen des Magens nach Nahrungsaufnahme könnte zu Schwankungen führen, wenn eine Metforminhydrochlorid enthaltende Retardtablette schneller als erwartet abgebaut wird. Da Nahrung die Verweilzeit im Magen verlängert, sind mit Nahrung verabreichte Formulierungen mit verlängerter Freisetzung einer längeren Dauer mechanischer Beanspruchung im Magen ausgesetzt. Letzteres erhöht die Möglichkeit einer erhöhten Freisetzungsrate (als beabsichtigt) des Arzneimittels aus der Formulierung. Dies kann zu einem höheren Risiko des „Dose Dumping“ führen, was ein potenzielles Sicherheitsrisiko für Patienten darstellt. Daher ist es klinisch wichtig, die Wirkung von Nahrung auf Formulierungen mit verlängerter Freisetzung von Metforminhydrochlorid und Metforminhydrochlorid/Glimepirid zu beurteilen.

Studienbegründung:

Formulierungen mit verlängerter Freisetzung von Metforminhydrochlorid in Indien umfassen Metformin SR 1000 mg Tablette und Metforminhydrochlorid SR 1000 mg/Glimepirid 2 mg Tablette. In der Kombinationstablette liegt nur Metforminhydrochlorid in der Retardform vor. In Anbetracht der Tatsache, dass Metforminhydrochlorid mit verlängerter Wirkstofffreisetzung normalerweise zusammen mit einer Mahlzeit empfohlen wird, dass Lebensmittel bekanntermaßen die PK-Parameter von Metformin beeinflussen und dass bei Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung die Möglichkeit eines Dose Dumpings besteht, das zu ähnlichen Nebenwirkungen wie IR führen kann Formulierungen, ist eine Studie zur Abschätzung des Ausmaßes der Nahrungswirkung für diese Formulierungen im gefütterten Zustand im Vergleich zum nüchternen Zustand gerechtfertigt. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Metformin SR 1000 mg Tablette und Metforminhydrochlorid SR 1000 mg/Glimepirid 2 mg Tablette wird in dieser Studie ebenfalls bewertet.

Ziele:

Primär:

Vergleich der Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit von Metformin, verabreicht im nüchternen Zustand entweder als Metforminhydrochlorid 1000 mg retardierte Tablette oder als Fixdosiskombination von Metforminhydrochlorid 1000 mg retardierter Glimepirid 2 mg Tablette mit der Gabe im nüchternen Zustand als Metforminhydrochlorid 1000 mg retardierte Tablette bei einem gesunden Inder Freiwillige.

Sekundär:

Vergleich der Sicherheit und Verträglichkeit von Metforminhydrochlorid, verabreicht im nüchternen Zustand, entweder als Metforminhydrochlorid 1000 mg retardierte Tablette oder als Fixdosis-Kombination von Metforminhydrochlorid 1000 mg retardierter Glimepirid 2 mg Tablette, mit Metforminhydrochlorid 1000 mg retardierter Tablette im nüchternen Zustand bei Gesunden Indische Freiwillige.

Studiendesign/Schema:

Diese Studie wird eine randomisierte, monozentrische, offene Crossover-Studie mit Einzeldosis, drei Perioden und 6 Sequenzen an gesunden erwachsenen Freiwilligen sein, um die Bioverfügbarkeit von Metformin aus Metforminhydrochlorid 1000 mg SR-Tablette im Vergleich zu Metformin im Nüchternzustand abzuschätzen Hydrochlorid 1000 mg retardierte Tablette und eine Fixdosiskombination aus Metforminhydrochlorid 1000 mg retardierter Tablette und Glimepirid 2 mg Tablette, jeweils nach Nahrungsaufnahme verabreicht.

30 gesunde erwachsene Männer werden randomisiert und erhalten eine Einzeldosis Metforminhydrochlorid SR (1000 mg) im nüchternen Zustand oder Metforminhydrochlorid SR (1000 mg) im nüchternen Zustand oder eine feste Dosiskombination aus Metforminhydrochlorid 1000 mg SR / Glimepirid 2 mg Tablette im nüchternen Zustand in jede Behandlungsperiode. Es gibt 6 Behandlungssequenzen und eine Auswaschung von 7 Tagen zwischen jeder der drei Behandlungsperioden.

Die Probanden werden innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einem Screening-Besuch unterzogen, gefolgt von drei Behandlungsperioden, die jeweils eine Einzeldosis des Studienmedikaments enthalten, gefolgt von 30 Stunden serieller PK-Probenentnahme. Die Probanden verlassen die Einheit am Tag +1 nach der Entnahme der 30-Stunden-PK-Probe. Die Probanden werden angewiesen, für den nächsten Behandlungszeitraum oder gegebenenfalls für den letzten Nachsorgebesuch zurückzukehren. Der letzte Nachsorgebesuch findet 7 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments statt. Die Probanden werden jeder der drei Behandlungen nach dem Zufallsprinzip gemäß dem Randomisierungsplan zugewiesen.

Die Studienteilnehmer melden sich mindestens 12 Stunden vor der Verabreichung in der Studieneinheit der klinischen Forschungsorganisation an und bleiben bis zu 36 Stunden nach der Verabreichung des Prüfpräparats in der klinischen Forschungseinheit. Unter nüchternen und ernährten Bedingungen wird das Vordosis-Abendessen 11 Stunden vor der Dosierung des Arzneimittels verabreicht.

Nach einer 10-stündigen Fastenzeit über Nacht werden die Probanden gemäß vorbestimmten Randomisierungssequenzen in einem Verhältnis von 1:1:1 in einen der drei Studienbehandlungsarme randomisiert und erhalten dann eine orale Einzeldosis des Studienmedikaments (A: Metformin SR 1000 mg nüchtern, B: Metformin SR 1000 mg nach Nahrungsaufnahme, C: Metformin SR 1000 mg/Glimepirid 2 mg nach Nahrungsaufnahme) in Behandlungsperiode 1. In den darauffolgenden zwei Studienperioden erhalten die Probanden die anderen Behandlungen gemäß dem Randomisierungsplan, sodass alle Probanden alle Behandlungen erhalten.

Im nüchternen Zustand erfolgt die Dosierung des Arzneimittels zur geplanten Zeit, gefolgt von Frühstück, Mittag- und Abendessen jeweils 4, 8 und 13 Stunden nach der Verabreichung. Am T+1 (Tag nach dem Dosierungstag) werden Frühstück und Mittagessen 25 Stunden bzw. 30 Stunden nach der Dosierung bereitgestellt.

Im satten Zustand wird das Frühstück zur geplanten Zeit serviert. Die Dosierung des Medikaments erfolgt zur gleichen planmäßigen Zeit wie die Dosierung im nüchternen Zustand. Mittagessen, Snacks und Abendessen werden jeweils 4, 9 und 13 Stunden nach der Einnahme serviert. An D+1 werden Frühstück und Mittagessen 25 Stunden bzw. 30 Stunden nach der Dosis bereitgestellt.

Gemäß CDSCO-Empfehlungen für ein fettreiches Frühstück für BA/BE-Feed-State-Studien müssen die Teilnehmer das fettreiche Frühstück zu sich nehmen (950-1000 kcal, mindestens 50 % der Kalorien aus Fett, 15-20 % aus Protein und der Rest aus Kohlenhydrate) etwa 15 Minuten vor der Einnahme. Eine zufällige Probe eines fettreichen Frühstücks, das in der Studie serviert wird, wird zur Analyse geschickt, und die Kalorienaufschlüsselung der Testmahlzeit wird berechnet. Sowohl im nüchternen als auch im nüchternen Zustand wird die Studienmedikation mit 240 ml einer 20%igen Glukoselösung verabreicht. Danach werden bis zu 4 Stunden nach der Einnahme alle 15 Minuten 60 ml einer 20%igen Glucoselösung verabreicht.

In jedem Zeitraum werden insgesamt 18 Blutproben mit voretikettierten 6-ml-K3EDTA-Vacutainern gemäß dem folgenden Zeitplan entnommen: 0,0 (Vordosis) und 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5 , 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24 und 30 Stunden nach der Einnahme. Die Freiwilligen werden nach der Verabreichung 36 Stunden lang untergebracht. Der Bioanalytiker wird für Studienbehandlungen, die der Proband erhalten hat, blind sein.