Evaluación del efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de la metformina de liberación sostenida en voluntarios indios sanos

Fondo:

El clorhidrato de metformina, una biguanida, es un tratamiento eficaz para la diabetes tipo 2, ya que reduce la hiperglucemia basal y posprandial, ya sea como monoterapia o en combinación con otros fármacos antihiperglucemiantes. El clorhidrato de metformina en su forma de liberación inmediata (IR) se ha utilizado durante décadas en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Una formulación IR libera todo el fármaco dentro de 1 a 2 horas después de la dosificación, lo que da como resultado altas concentraciones de fármaco en el tracto GI (gastrointestinal) que pueden estar asociadas con efectos secundarios GI (especialmente náuseas, diarrea) en el 20-30 % de los pacientes. Esto puede limitar la dosis tolerada, reducir la adherencia y provocar la suspensión del tratamiento. Además, la necesidad frecuente de administrar metformina dos o tres veces al día también puede no respaldar una buena adherencia a la terapia.

Se han desarrollado formulaciones de liberación prolongada (ER) de clorhidrato de metformina para superar estos problemas. Debido a que la metformina se absorbe en la primera parte del intestino delgado, las formulaciones de clorhidrato de metformina de liberación prolongada emplean varias técnicas novedosas de retención gástrica. La matriz polimérica (hidroxipropilmetilcelulosa) de la tableta de metformina de liberación prolongada está diseñada para hincharse en el líquido gástrico. A medida que la matriz se hincha, se vuelve resistente al peristaltismo y se retiene más fácilmente en el estómago. El fluido gástrico penetra en la matriz, disolviendo el fármaco que luego se difunde fuera de la matriz en forma licuada. El clorhidrato de metformina se libera lentamente de la matriz del comprimido y se absorbe cuando este líquido gástrico pasa por el intestino delgado. La liberación lenta del fármaco en el tracto gastrointestinal permite la dosificación una vez al día y también reduce la incidencia de náuseas (6,5 %) y diarrea (9,6 %). Estos factores son particularmente relevantes para aumentar la adherencia al tratamiento a largo plazo, como la medicación antidiabética.

La glimepirida, una sulfonilurea de nueva generación, en dosis de 1-8 mg/día, es una opción de tratamiento eficaz para los pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM). La biodisponibilidad oral es de aproximadamente el 100% y la ausencia de interacción con los alimentos garantiza una farmacocinética altamente reproducible con este fármaco. Una formulación de tableta combinada de clorhidrato de metformina de liberación sostenida y glimepirida es beneficiosa en términos de conveniencia de administración y cumplimiento del paciente.

La formulación de liberación prolongada de clorhidrato de metformina generalmente se debe administrar una vez al día con la cena. La administración con alimentos aumenta la biodisponibilidad del clorhidrato de metformina. Los alimentos aumentan el grado de absorción (AUC) del clorhidrato de metformina (AUC 13306 ng h/ml con un desayuno rico en grasas, AUC 10200 ng h/ml con un desayuno bajo en grasas, AUC 7506 ng h/ml en ayunas). Los alimentos pueden no causar cambios o aumentar la Cmax del fármaco. Un estudio no informó ningún efecto de los alimentos sobre la Cmax de metformina [comida rica en grasas (1018 ng/ml), comida baja en grasas (992 ng/ml) y condición de ayuno (1022 ng/ml)]. Por el contrario, en un estudio de voluntarios sanos con Glucophage SR 1000 mg, los alimentos aumentaron el grado de absorción (AUC) en un 77 %, la concentración plasmática máxima (Cmax) en un 26 % y prolongaron el tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) en aproximadamente 1 hora como en comparación con el estado de ayuno.

El estrés mecánico de la acción de trituración del estómago en el estado de alimentación podría introducir variabilidad si una tableta de liberación prolongada que contiene clorhidrato de metformina se descompone más rápidamente de lo previsto. Debido a que los alimentos prolongan el tiempo de retención gástrica, las formulaciones de liberación prolongada administradas con alimentos están expuestas a una mayor duración del estrés mecánico en el estómago. Esto último plantea la posibilidad de una mayor velocidad de liberación (que la prevista) del fármaco desde la formulación. Esto puede resultar en un mayor riesgo de 'descarga de dosis', creando un riesgo potencial de seguridad para los pacientes. Por lo tanto, es clínicamente importante evaluar el efecto de los alimentos en las formulaciones de liberación prolongada de clorhidrato de metformina y clorhidrato de metformina/glimepirida.

Justificación del estudio:

Las formulaciones de liberación prolongada de clorhidrato de metformina en India incluyen tabletas de 1000 mg de metformina SR y tabletas de 1000 mg de clorhidrato de metformina SR/glimepirida de 2 mg. En la tableta combinada, solo el clorhidrato de metformina está en forma de liberación prolongada. En vista del hecho de que el clorhidrato de metformina de liberación prolongada generalmente se recomienda con una comida, se sabe que los alimentos afectan los parámetros farmacocinéticos de la metformina y que existe la posibilidad de que se descarguen las dosis con formulaciones de liberación prolongada que pueden provocar efectos secundarios similares a los de IR. formulaciones, se justifica un estudio para estimar la magnitud del efecto de los alimentos para estas formulaciones en estado de alimentación en comparación con el estado de ayuno. El perfil de seguridad y tolerabilidad de metformina SR 1000 mg tableta y metformina clorhidrato SR 1000 mg/glimepirida 2 mg tableta también se evaluará en este estudio.

Objetivos:

Primario:

Comparar la farmacocinética y la biodisponibilidad de la metformina administrada con alimentos, ya sea como tabletas de 1000 mg SR de clorhidrato de metformina o como una combinación de dosis fija de 1000 mg de clorhidrato de metformina SR/tabletas de 2 mg de glimepirida con la administrada en ayunas como tabletas de 1000 mg SR de clorhidrato de metformina en indios sanos. voluntarios

Secundario:

Comparar la seguridad y la tolerabilidad del clorhidrato de metformina administrado con alimentos, ya sea como comprimidos de 1000 mg de clorhidrato de metformina SR o como una combinación de dosis fija de 1000 mg de clorhidrato de metformina SR/tabletas de 2 mg de glimepirida con el administrado en ayunas como comprimidos de 1000 mg de clorhidrato de metformina SR en personas sanas. voluntarios indios.

Diseño/esquema del estudio:

Este estudio será un estudio aleatorizado, de un solo centro, de etiqueta abierta, de dosis única, de tres períodos, de 6 secuencias cruzadas en voluntarios adultos sanos para estimar la biodisponibilidad de la metformina a partir de una tableta SR de 1000 mg de clorhidrato de metformina administrada en ayunas en relación con la metformina tableta de clorhidrato de 1000 mg SR y una combinación de dosis fija de clorhidrato de metformina 1000 mg SR / tableta de 2 mg de glimepirida, cada una administrada con alimentos.

Se aleatorizarán 30 hombres adultos sanos para recibir una dosis única de clorhidrato de metformina SR (1000 mg) en ayunas o clorhidrato de metformina SR (1000 mg) con alimentos o una combinación de dosis fija de clorhidrato de metformina 1000 mg SR/tableta de 2 mg de glimepirida con alimentos en cada período de tratamiento. Habrá 6 secuencias de tratamiento y un lavado de 7 días entre cada uno de los tres períodos de tratamiento.

Los sujetos tendrán una visita de selección dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, seguida de tres períodos de tratamiento, cada uno con una dosis única del fármaco del estudio, seguidos de 30 horas de recolección de muestras farmacocinéticas en serie. Los sujetos saldrán de la unidad el Día +1 después de la recolección de la muestra PK de 30 horas. Se indicará a los sujetos que regresen para el siguiente período de tratamiento o para la última visita de seguimiento, según corresponda. La última visita de seguimiento tendrá lugar 7 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los sujetos serán asignados a cada uno de los tres tratamientos al azar según el programa de aleatorización.

Los participantes del estudio se registrarán en la unidad de estudio de la organización de investigación clínica al menos 12 horas antes de la dosificación y permanecerán en la unidad de investigación clínica hasta 36 horas después de la administración del producto en investigación. En condiciones de ayuno y alimentación, la cena previa a la dosis se administrará 11 horas antes de la dosificación del fármaco.

Después de un ayuno nocturno de 10 horas, los sujetos serán aleatorizados según secuencias de aleatorización predeterminadas a cualquiera de los tres brazos de tratamiento del estudio en una proporción de 1:1:1 y luego se les administrará una dosis oral única del fármaco del estudio (A: metformina SR 1000 mg en ayunas, B: metformina SR 1000 mg con alimentos, C: metformina SR 1000 mg/glimepirida 2 mg con alimentos) en el período de tratamiento 1. En los dos períodos de estudio subsiguientes, los sujetos recibirán los demás tratamientos, de acuerdo con el programa de aleatorización, de modo que todos los sujetos reciban todos los tratamientos.

En ayunas, la dosificación del medicamento se realizará a la hora programada seguida del desayuno, almuerzo y cena a las 4, 8 y 13 horas posteriores a la dosis, respectivamente. En D+1 (día posterior al día de la dosificación), el desayuno y el almuerzo se proporcionarán a las 25 horas y 30 horas después de la dosis, respectivamente.

En la condición de alimentados, el desayuno se servirá a la hora programada. La dosificación del fármaco se realizará a la misma hora programada que la dosificación en ayunas. El almuerzo, la merienda y la cena se servirán a las 4, 9 y 13 horas después de la dosis, respectivamente. En D+1, el desayuno y el almuerzo se proporcionarán a las 25 horas y 30 horas después de la dosis, respectivamente.

De acuerdo con las recomendaciones de CDSCO para el desayuno alto en grasas para los estudios de estado de alimentación BA/BE, los participantes deben consumir el desayuno alto en grasas (950-1000 kcal, al menos el 50 % de las calorías de la grasa, el 15-20 % de las proteínas y el resto de carbohidratos) aproximadamente 15 minutos antes de la dosificación. Una muestra aleatoria de desayuno con alto contenido de grasas que se sirvió en el estudio se enviará para su análisis y se calculará el desglose calórico de la comida de prueba. Tanto en ayunas como con alimentos, la medicación del estudio se administrará con 240 ml de una solución de glucosa al 20%. Posteriormente, se administrarán 60 ml de una solución de glucosa al 20% cada 15 minutos hasta 4 horas después de la dosificación.

En cada período, se recolectará un total de 18 muestras de sangre utilizando vacutainers de K3EDTA de 6 ml preetiquetados según el siguiente programa: 0,0 (predosis) y 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5 , 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24 y 30 horas después de la dosificación. Los voluntarios serán alojados durante 36 horas después de la dosificación. El bioanalista estará cegado a los tratamientos del estudio recibidos por el sujeto.