Valutazione dell'effetto del cibo sulla farmacocinetica della metformina a rilascio prolungato in volontari indiani sani

Sfondo:

La metformina cloridrato, una biguanide, è un trattamento efficace per il diabete di tipo 2, riducendo l'iperglicemia sia basale che postprandiale sia in monoterapia che in combinazione con altri farmaci antiiperglicemici. La metformina cloridrato nella sua forma a rilascio immediato (IR) è stata utilizzata per decenni nel trattamento del diabete di tipo 2. Una formulazione IR rilascia l'intero farmaco entro 1-2 ore dopo la somministrazione, determinando elevate concentrazioni di farmaco nel tratto gastrointestinale (GI) che possono essere associate a effetti collaterali gastrointestinali (soprattutto nausea, diarrea) nel 20-30% dei pazienti. Ciò può limitare la dose tollerata, ridurre l'aderenza e comportare l'interruzione della terapia. Inoltre, anche la frequente necessità di somministrare metformina due o tre volte al giorno potrebbe non supportare una buona aderenza alla terapia.

Le formulazioni di metformina cloridrato a rilascio prolungato (ER) sono state sviluppate per superare questi problemi. Poiché la metformina viene assorbita nella prima parte dell'intestino tenue, le formulazioni di metformina cloridrato a rilascio prolungato impiegano varie nuove tecniche di ritenzione gastrica. La matrice polimerica (idrossilpropilmetilcellulosa) della compressa di metformina a rilascio prolungato è progettata per rigonfiarsi nel fluido gastrico. Man mano che la matrice si gonfia, diventa resistente alla peristalsi e viene trattenuta più facilmente nello stomaco. Il fluido gastrico penetra nella matrice, dissolvendo il farmaco che poi si diffonde fuori dalla matrice nella forma liquefatta. La metformina cloridrato viene quindi rilasciata lentamente dalla matrice della compressa e viene assorbita quando questo fluido gastrico passa attraverso l'intestino tenue. Il lento rilascio del farmaco nel tratto gastrointestinale consente la somministrazione una volta al giorno e riduce anche l'incidenza di nausea (6,5%) e diarrea (9,6%). Questi fattori sono particolarmente rilevanti per aumentare l'aderenza al trattamento a terapie a lungo termine come i farmaci antidiabetici.

La glimepiride, una sulfanilurea di nuova generazione, in dosi di 1-8 mg/giorno, è un'opzione terapeutica efficace per i pazienti affetti da diabete mellito non insulino-dipendente (NIDDM). La biodisponibilità orale è di circa il 100% e l'assenza di interazione con il cibo garantisce una farmacocinetica altamente riproducibile con questo farmaco. Una formulazione in compresse combinata di metformina cloridrato a rilascio prolungato e glimepiride è vantaggiosa in termini di comodità di somministrazione e compliance del paziente.

La formulazione a rilascio prolungato di metformina cloridrato deve generalmente essere somministrata una volta al giorno con il pasto serale. La somministrazione con il cibo aumenta la biodisponibilità della metformina cloridrato. Il cibo aumenta il grado di assorbimento (AUC) della metformina cloridrato (AUC 13306 ng h/ml con colazione ricca di grassi, AUC 10200 ng h/ml con colazione povera di grassi, AUC 7506 ng h/ml a digiuno). Il cibo può non causare cambiamenti o un aumento della Cmax del farmaco. Uno studio non ha riportato alcun effetto del cibo sulla Cmax della metformina [pasto ad alto contenuto di grassi (1018 ng/ml), pasto a basso contenuto di grassi (992 ng/ml) e condizione a digiuno (1022 ng/ml)]. Al contrario, in uno studio su volontari sani con Glucophage SR 1000 mg, il cibo ha aumentato il grado di assorbimento (AUC) del 77%, la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) del 26% e il tempo di concentrazione plasmatica di picco (Tmax) prolungato di circa 1 ora come rispetto allo stato di digiuno.

Lo stress meccanico dell'azione di macinazione dello stomaco a stomaco pieno potrebbe introdurre variabilità se una compressa a rilascio prolungato contenente metformina cloridrato viene scomposta più rapidamente del previsto. Poiché il cibo prolunga il tempo di ritenzione gastrica, le formulazioni a rilascio prolungato somministrate con il cibo sono esposte a una durata maggiore dello stress meccanico nello stomaco. Quest'ultimo solleva la possibilità di una maggiore velocità di rilascio (rispetto a quanto previsto) del farmaco dalla formulazione. Ciò può comportare un rischio più elevato di "dumping della dose", creando un potenziale rischio per la sicurezza dei pazienti. Pertanto è clinicamente importante valutare l'effetto del cibo sulle formulazioni a rilascio prolungato di metformina cloridrato e metformina cloridrato/glimepiride.

Motivazione dello studio:

Le formulazioni a rilascio prolungato di metformina cloridrato in India includono la compressa di metformina SR 1000 mg e la compressa di metformina cloridrato SR 1000 mg/glimepiride 2 mg. Nella compressa combinata, solo la metformina cloridrato è nella forma a rilascio prolungato. In considerazione del fatto che la metformina cloridrato a rilascio prolungato è solitamente raccomandata con un pasto, è noto che il cibo influenza i parametri farmacocinetici della metformina e che esiste un potenziale dose dumping con formulazioni a rilascio prolungato che può portare a effetti collaterali simili a IR formulazioni, è giustificato uno studio per stimare l'entità dell'effetto del cibo per queste formulazioni a stomaco pieno rispetto allo stato di digiuno. In questo studio sarà valutato anche il profilo di sicurezza e tollerabilità della compressa di metformina SR 1000 mg e della compressa di metformina cloridrato SR 1000 mg/glimepiride 2 mg.

Obiettivi:

Primario:

Confrontare la farmacocinetica e la biodisponibilità della metformina somministrata a stomaco pieno o come compressa di metformina cloridrato 1000 mg SR o come combinazione a dose fissa di metformina cloridrato 1000 mg compressa SR/glimepiride 2 mg con quella somministrata a digiuno come compressa di metformina cloridrato 1000 mg SR in un indiano sano volontari.

Secondario:

Confrontare la sicurezza e la tollerabilità di metformina cloridrato somministrata a stomaco pieno o come compressa di metformina cloridrato 1000 mg SR o come combinazione a dose fissa di metformina cloridrato 1000 mg compressa SR/glimepiride 2 mg con quella somministrata a digiuno come compressa di metformina cloridrato 1000 mg in soggetti sani volontari indiani.

Disegno/schema dello studio:

Questo studio sarà uno studio crossover randomizzato, monocentrico, in aperto, a dose singola, a tre periodi, a 6 sequenze in volontari adulti sani per stimare la biodisponibilità della metformina dalla compressa di metformina cloridrato 1000 mg SR somministrata a digiuno rispetto alla metformina cloridrato 1000 mg compresse SR e una combinazione a dose fissa di metformina cloridrato 1000 mg compresse SR/glimepiride 2 mg, ciascuna somministrata a stomaco pieno.

30 maschi adulti sani saranno randomizzati per ricevere una singola dose di metformina cloridrato SR (1000 mg) a digiuno o metformina cloridrato SR (1000 mg) a stomaco pieno o una combinazione a dose fissa di metformina cloridrato 1000 mg SR/glimepiride 2 mg compressa a stomaco pieno ciascun periodo di trattamento. Ci saranno 6 sequenze di trattamento e un periodo di sospensione di 7 giorni tra ciascuno dei tre periodi di trattamento.

I soggetti saranno sottoposti a una visita di screening entro 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, seguita da tre periodi di trattamento, ciascuno contenente una singola dose del farmaco in studio, seguiti da 30 ore di raccolta seriale del campione PK. I soggetti usciranno dall'unità il giorno +1 dopo la raccolta del campione PK di 30 ore. I soggetti saranno istruiti a tornare per il successivo periodo di trattamento o per la visita di follow-up finale, a seconda dei casi. L'ultima visita di follow-up avverrà 7 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. I soggetti verranno assegnati a ciascuno dei tre trattamenti in modo casuale secondo il programma di randomizzazione.

I partecipanti allo studio effettueranno il check-in nell'unità di studio dell'organizzazione di ricerca clinica almeno 12 ore prima della somministrazione e rimarranno nell'unità di ricerca clinica fino a 36 ore dopo la somministrazione del prodotto sperimentale. Nelle condizioni di digiuno e pasto, la cena pre-dose verrà somministrata 11 ore prima della somministrazione del farmaco.

Dopo un digiuno notturno di 10 ore, i soggetti saranno randomizzati secondo sequenze di randomizzazione predeterminate a uno qualsiasi dei tre bracci di trattamento dello studio in un rapporto di 1: 1: 1 e quindi verrà somministrata una singola dose orale del farmaco in studio (A: metformina SR 1000 mg a digiuno, B: metformina SR 1000 mg a stomaco pieno, C: metformina SR 1000 mg/glimepiride 2 mg a stomaco pieno) nel periodo di trattamento 1. Nei successivi due periodi di studio, i soggetti riceveranno gli altri trattamenti, secondo il programma di randomizzazione in modo che tutti i soggetti ricevano tutti i trattamenti.

In condizioni di digiuno, la somministrazione del farmaco avverrà all'ora prevista seguita da colazione, pranzo e cena rispettivamente a 4, 8 e 13 ore dopo la somministrazione. Il giorno G+1 (giorno successivo al giorno della somministrazione), la colazione e il pranzo saranno forniti rispettivamente 25 ore e 30 ore dopo la somministrazione.

In condizioni nutrite, la colazione verrà servita all'orario previsto. La somministrazione del farmaco avverrà alla stessa ora programmata della somministrazione a digiuno. Il pranzo, lo spuntino e la cena saranno serviti rispettivamente a 4, 9 e 13 ore dopo la dose. Il giorno G+1, la colazione e il pranzo saranno forniti rispettivamente a 25 ore e 30 ore dopo la dose.

Secondo le raccomandazioni CDSCO per la colazione ricca di grassi per gli studi sullo stato di alimentazione BA/BE, i partecipanti devono consumare la colazione ricca di grassi (950-1000 kcal, almeno il 50% delle calorie da grassi, il 15-20% da proteine ​​e il resto da carboidrati) circa 15 minuti prima della somministrazione. Un campione casuale di colazione ad alto contenuto di grassi servito nello studio verrà inviato per l'analisi e verrà calcolata la ripartizione calorica del pasto di prova. In entrambe le condizioni, a digiuno ea stomaco pieno, il farmaco in studio verrà somministrato con 240 ml di una soluzione di glucosio al 20%. Successivamente, verranno somministrati 60 ml di una soluzione di glucosio al 20% ogni 15 minuti fino a 4 ore dopo la somministrazione.

In ciascun periodo, verranno raccolti un totale di 18 campioni di sangue utilizzando vacutainer K3EDTA da 6 ml pre-etichettati secondo il seguente programma: 0,0 (pre-dose) e 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5 , 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24 e 30 ore dopo la somministrazione. I volontari saranno ospitati per 36 ore dopo la somministrazione. Il bioanalista sarà cieco per studiare i trattamenti ricevuti dal soggetto.