トゥレット症候群の成人を対象とした EPI-743 のオープントライアル

トゥレット症候群 (TS) は、少なくとも 1 年間持続する複数の運動チックおよび音声チックを特徴とする小児期発症の神経精神障害です。 現在、アルファ-2 アゴニスト薬 (グアンファシンとクロニジン) や神経弛緩薬 (抗精神病薬) など、子供のチックに効果的な薬理学的治療法がいくつか存在します。 しかし、これらの薬には重大な副作用があり、チックの治療には部分的にしか効果がありません.

EPI-743 は経口で吸収される小分子で、中枢神経系に容易に侵入します。 酵素NADPHキノンオキシドレダクターゼ1（NQO1）を標的とすることで機能します。 その作用機序は、ミトコンドリアでのエネルギー生成を、細胞の酸化還元ストレスに対抗する必要性と同期させることです。 EPI-743 は最近、米国食品医薬品局 (FDA) から希少疾病用医薬品のステータスを取得しました。 FDA は、ミトコンドリアの遺伝性呼吸鎖疾患と診断された重症患者に EPI-743 を提供する拡張アクセス プログラムを許可しました。

このエージェントを使用する理由は間接的です。 過去 10 年間、ミトコンドリアの酸化的リン酸化 (OXPHOS) の欠陥は、さまざまな神経変性疾患および神経筋疾患に関与しています。 OXPHOS と確実に関連している神経学的症状の 1 つは、運動障害ジストニアです。 mtDNA 複合体 I (NADH デヒドロゲナーゼ) 遺伝子の特定のミスセンス変異である MTND6 は、母性遺伝性ジストニアと、それに付随する表現型であるレーバー遺伝性視神経症に関連しています。 さらに、他のミトコンドリア病も、フリードライヒ運動失調症 (運動失調症) やリー病 (頭の制御やその他の運動能力の喪失) などの運動障害に関連しています。 EPI-743 は、これらの病気の子供と大人の治療に効果的です。 時間が経つにつれて、多くの TS 患者は複雑な運動チックを発症します。これは、突発的で、より目的のあるように見える、固定化された一定期間の動きです。 例は無数にあり、おそらく頭をぐいと動かしたり、肩をすくめたりすることと組み合わせて、髪を後ろにブラッシングするなどの顔のジェスチャーや動きが含まれます。 頭や胴体の回転、曲げ、ひねりの動きも見られます。 これらのゆっくりとねじる動きは、通常、ジストニアチックと呼ばれます。

2 つ目の証拠は、抜毛癖 (TTM) や強迫性障害 [OCD] などの TS に密接に関連する神経精神医学的状態の治療における N-アセチル-システイン (NAC) の潜在的な治療価値に関するものです。 NAC の最近の二重盲検プラセボ対照試験では、成人の抜毛癖 (TTM) の症状を軽減する有効性が証明されています [49]。 この 12 週間の研究の効果量は驚くほど大きかった (d = 1.3)。 抜毛癖は、TS と同様に、強迫性スペクトラム障害であると考えられています。 TTMの経験を持つ個人は、TSの衝動と同様に、髪を引っ張る前に衝動を感じます. 症例報告は、OCD の治療における NAC の潜在的な有効性も示唆しています。 NAC には 2 つの作用機序があると仮定されています。 NAC は、グリア細胞にあるグルタミン酸/シスチン アンチポーターの基質であるシスチンに変換されます。 グリアによるシスチンの取り込みは、グルタミン酸のシナプス外空間への放出を引き起こし、そこでグルタミン酸作動性神経終末の抑制性代謝型グルタミン酸受容体を刺激し、それによってグルタミン酸のシナプス放出を減少させます。 NAC は、脳内の主要な抗酸化物質であるグルタチオンの前駆体でもあります。 このメカニズムを通じて、NAC は OXPHOS を改善すると仮定されています。 NQO1 に対する EPI-743 の活性の効果の 1 つは、細胞のグルタチオン貯蔵の回復です。

間接的な証拠の 3 番目の行は、死後脳研究では、大脳基底核で数が減少している介在ニューロンの 2 つのクラスは、「高エネルギー」消費細胞、すなわち、GABA 作動性で高速スパイク性介在ニューロンとコリン作動性緊張性活性介在ニューロンであるということです。 これらの細胞に関連する高いエネルギー需要を考えると、おそらくそれらの損失は部分的に OXPHOS の欠陥によるものです。

4 つ目の間接的な証拠は、EPI-743 がミトコンドリア病の治療に有効な場合、HMPAO の取り込みが非常に少ない脳領域で取り込みが著しく増加することです。 TS (症例 50 例と対照 20 例) の場合、HMPAO の取り込みは、左尾状核、前帯状皮質、および左背外側前頭前皮質で減少することがわかりました。 チックの重症度は、左の尾状および帯状および左内側側頭領域の低灌流に関連していた。