EPI-743:n avoin kokeilu aikuisille, joilla on Touretten oireyhtymä

Touretten oireyhtymä (TS) on lapsuudessa alkava neuropsykiatrinen häiriö, jolle on tunnusomaista useat motoriset ja äänihäiriöt, jotka kestävät vähintään vuoden. Tällä hetkellä on olemassa useita tehokkaita farmakologisia hoitoja lapsuusiän tikkeihin, mukaan lukien alfa-2-agonistilääkkeet (guanfasiini ja klonidiini) ja neuroleptit (antipsykoottiset) lääkkeet. Näillä lääkkeillä on kuitenkin merkittäviä sivuvaikutuksia, ja ne ovat vain osittain tehokkaita ticsin hoidossa.

EPI-743 on suun kautta imeytyvä pieni molekyyli, joka kulkeutuu helposti keskushermostoon. Se vaikuttaa kohdistamalla entsyymiin NADPH-kinonioksidoreduktaasi 1 (NQO1). Sen toimintatapa on synkronoida energiantuotanto mitokondrioissa tarpeeseen torjua solujen redox-stressiä. EPI-743 on äskettäin saanut harvinaislääkestatuksen Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastolta (FDA). FDA on sallinut Expanded Access -ohjelman tarjota EPI-743:a vakavasti sairaille potilaille, joilla on diagnosoitu perinnöllinen mitokondrioiden hengitysketjusairaus.

Tämän aineen käytön perusteet ovat epäsuorat. Viimeisten 10 vuoden aikana mitokondrioiden oksidatiivisen fosforylaation (OXPHOS) puutteet on liitetty useisiin hermostoa rappeuttaviin ja hermolihassairauksiin. Yksi neurologinen oire, joka on ehdottomasti liitetty OXPHOS:iin, on liikehäiriödystonia. Spesifinen missense-mutaatio mtDNA-kompleksi I (NADH-dehydrogenaasi) -geenissä, MTND6, on yhdistetty äidin periytyvään dystoniaan yhdessä seuralaisen fenotyypin, Leberin perinnöllisen optisen neuropatian, kanssa. Lisäksi liikehäiriöihin liittyy myös muita mitokondrioiden sairauksia, mukaan lukien Friedreichin ataksia (ataksia) ja Leigh'n tauti (pään hallinnan ja muiden motoristen taitojen menetys). EPI-743 on ollut tehokas näiden sairauksien lasten ja aikuisten hoidossa. Ajan myötä monet TS-potilaat kehittävät monimutkaisia ​​motorisia tic-oireita, jotka ovat äkillisiä, tarkoituksellisemman näköisiä, stereotyyppisiä liikkeitä, joiden kesto vaihtelee. Esimerkkejä ovat lukemattomia, ja ne sisältävät kasvojen eleitä ja liikkeitä, kuten hiusten harjaamista taaksepäin, mahdollisesti yhdessä pään nykimisen kanssa ja kehon olkapäivystystä. Näkyvissä on myös pään tai vartalon pyörittäviä, taivuttavia ja vääntäviä liikkeitä. Näitä hitaita vääntyviä liikkeitä kutsutaan yleensä dystonisiksi ticiksi.

Toinen todisteiden linja koskee N-asetyylikysteiinin (NAC) mahdollista terapeuttista arvoa TS:hen läheisesti liittyvien neuropsykiatristen tilojen hoidossa, mukaan lukien trikotillomaania (TTM) ja pakko-oireinen häiriö [OCD]. Viimeaikaiset kaksoissokkoutetut, lumekontrolloidut NAC-tutkimukset ovat osoittaneet tehokkuudesta trikotillomanian (TTM) oireiden vähentämisessä aikuisilla [49]. Vaikutuskoko tässä 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa oli hämmästyttävän suuri (d = 1,3). Trikotillomaniaa, kuten TS:ää, pidetään pakko-oireisena spektrihäiriönä. Henkilöt, joilla on TTM-kokemusta ennen hiustenvetoa, samanlaisia ​​kuin TS:ssä. Tapausraportit ovat myös ehdottaneet NAC:n mahdollista tehoa OCD:n hoidossa. NAC:lla oletetaan olevan kaksi mahdollista toimintamekanismia. NAC muuttuu kystiiniksi, substraatiksi gliasoluissa sijaitsevalle glutamaatti/kystiiniantiporterille. Glian otto kystiiniin aiheuttaa glutamaatin vapautumisen ekstrasynaptiseen tilaan, jossa se stimuloi estäviä metabotrooppisia glutamaattireseptoreita glutamatergisissä hermopäätteissä ja vähentää siten glutamaatin synaptista vapautumista. NAC on myös glutationin, aivojen tärkeimmän antioksidantin, esiaste. Tämän mekanismin avulla NAC:n oletetaan parantavan OXPHOS:ia. Eräs EPI-743:n aktiivisuuden vaikutus NQO1:een on solun glutationivarastojen palautuminen.

Kolmas epäsuorien todisteiden linja on, että kuolemanjälkeisissä aivotutkimuksissa kaksi interneuroniluokkaa, joiden lukumäärä on vähentynyt tyviganglioissa, ovat "paljon energiaa" kuluttavia soluja, eli GABAergisiä, nopeasti piikeeviä interneroneja ja kolinergisiä, toonisesti aktiivisia interneuroneja. Kun otetaan huomioon näihin kennoihin liittyvä suuri energian tarve, saattaa niiden menetys johtua osittain OXPHOSin vioista.

Neljäs epäsuorien todisteiden linja on, että kun EPI-743 on tehokas mitokrondriaalisen sairauden hoidossa, aivoalueet, joissa HMPAO:n otto on erittäin alhainen, osoittavat huomattavan lisääntyneen sisäänoton. TS:n tapauksessa (50 tapausta ja 20 kontrollia) HMPAO:n oton havaittiin vähentyneen vasemmassa häntäkuoressa, anteriorisessa cingulaattikuoressa ja vasemmassa dorsolateraalisessa prefrontaalisessa aivokuoressa. Tikkien vakavuus liittyi vasemman hännän ja singulaatin sekä vasemman mediaalisen temporaalisen alueen hypoperfuusioon.