뚜렛 증후군을 가진 성인을 위한 EPI-743의 공개 시험

뚜렛 증후군(TS)은 적어도 1년 동안 지속되는 다중 운동 및 음성 틱을 특징으로 하는 아동기에 발병하는 신경 정신 장애입니다. 현재, 알파-2 작용제 약물(구안파신 및 클로니딘) 및 신경이완제(항정신병제) 약물을 포함하여 소아 틱에 대한 몇 가지 효과적인 약리학적 치료법이 존재합니다. 그러나 이러한 약물은 상당한 부작용이 있으며 틱 치료에 부분적으로만 효과적입니다.

EPI-743은 경구로 흡수되는 작은 분자로 중추신경계로 쉽게 넘어갑니다. 그것은 효소 NADPH quinone oxidoreductase 1 (NQO1)을 목표로 작동합니다. 그 작용 방식은 미토콘드리아의 에너지 생성을 세포의 산화환원 스트레스에 대응할 필요성과 동기화하는 것입니다. EPI-743은 최근 미국 식품의약국(FDA)으로부터 희귀의약품 지정을 받았습니다. FDA는 미토콘드리아의 유전성 호흡 연쇄 질환으로 진단받은 중증 환자에게 EPI-743을 제공하기 위해 확장 액세스 프로그램을 허용했습니다.

이 약제를 사용하는 근거는 간접적입니다. 지난 10년 동안 미토콘드리아 산화적 인산화(OXPHOS)의 결함은 다양한 신경변성 및 신경근 질환과 관련이 있었습니다. OXPHOS와 확실히 관련이 있는 신경학적 증상 중 하나는 운동 장애 디스토니아입니다. mtDNA 복합체 I(NADH 탈수소효소) 유전자의 특정 미스센스 돌연변이인 MTND6은 동반 표현형인 레버 유전성 시신경병증과 함께 모계 유전성 근긴장 이상과 관련이 있습니다. 또한, 다른 미토콘드리아 질환은 프리드라이히 운동실조(운동실조) 및 리병(두통 및 기타 운동 기능 상실)을 비롯한 운동 장애와도 관련이 있습니다. EPI-743은 이러한 질병을 앓고 있는 어린이와 성인을 치료하는 데 효과적이었습니다. 시간이 지남에 따라 많은 TS 환자는 복합 운동 틱이 발생하는데, 이는 갑작스럽고 더 목적적으로 나타나며 다양한 지속 시간의 정형화된 움직임입니다. 예는 무수히 많으며 머리를 뒤로 빗는 것과 같은 얼굴 제스처 및 움직임을 포함하며 머리 저크 및 몸을 으쓱할 수 있습니다. 머리나 몸통의 회전, 굽힘 및 비틀림 움직임도 보입니다. 이러한 느린 뒤틀림 운동은 일반적으로 근긴장이상 틱이라고 합니다.

두 번째 증거는 발모광(TTM) 및 강박 장애[OCD]를 포함하여 TS와 밀접하게 관련된 신경 정신병 상태의 치료에서 NAC(N-acetyl-cysteine)의 잠재적 치료 가치에 관한 것입니다. NAC에 대한 최근의 이중 맹검, 위약 대조 연구는 성인의 발모광(TTM) 증상을 줄이는 데 효능이 있다는 증거를 제공했습니다[49]. 이 12주 연구의 효과 크기는 놀라울 정도로 컸습니다(d = 1.3). TS와 마찬가지로 발모광은 강박 스펙트럼 장애로 간주됩니다. TTM을 가진 개인은 머리카락을 뽑기 전에 TS의 충동과 유사한 충동을 경험합니다. 사례 보고서는 또한 강박 장애 치료에 NAC의 잠재적 효능을 제안했습니다. NAC에는 두 가지 가능한 작용 메커니즘이 있다고 가정합니다. NAC는 아교세포에 위치한 글루타메이트/시스틴 항수송체의 기질인 시스틴으로 전환됩니다. 아교세포에 의한 시스틴의 흡수는 시냅스 외 공간으로 글루타메이트의 방출을 야기하며, 여기서 글루타메이트 신경 말단의 억제성 대사성 글루타메이트 수용체를 자극하여 글루타메이트의 시냅스 방출을 감소시킵니다. NAC는 또한 뇌의 주요 항산화제인 글루타티온의 전구체입니다. 이 메커니즘을 통해 NAC는 OXPHOS를 개선한다고 가정합니다. NQO1에 대한 EPI-743의 활성 효과 중 하나는 세포 내 글루타티온 저장을 복원하는 것입니다.

간접적인 증거의 세 번째 라인은 사후 뇌 연구에서 기저핵에서 수가 감소하는 두 종류의 중간뉴런이 "고에너지" 소비 세포, 즉 GABAergic, 빠른 스파이킹 내부뉴런 및 콜린성 긴장 활성 중간뉴런이라는 것입니다. 이러한 셀과 관련된 높은 에너지 수요를 감안할 때 아마도 그들의 손실은 부분적으로 OXPHOS의 결함 때문일 것입니다.

네 번째 간접적인 증거는 EPI-743이 미토콘드리아 질환 치료에 효과적일 때 HMPAO 섭취가 매우 낮은 뇌 영역에서 섭취가 현저하게 증가한다는 것입니다. TS(50 케이스 및 20 컨트롤)의 경우 HMPAO 섭취가 왼쪽 미상, 전방 대상 피질 및 왼쪽 배외측 전두엽 피질에서 감소하는 것으로 나타났습니다. 틱의 중증도는 좌측 미상부 및 대상회 및 좌측 내측 측두부의 관류저하와 관련이 있었다.