Otevřená zkušební verze EPI-743 pro dospělé s Tourettovým syndromem

Tourettův syndrom (TS) je neuropsychiatrická porucha začínající v dětství charakterizovaná mnohočetnými motorickými a hlasovými tiky, které trvají nejméně rok. V současné době existuje několik účinných farmakologických léčebných postupů pro dětské tiky, včetně léků s alfa-2 agonisty (guanfacin a klonidin) a neuroleptických (antipsychotických) léků. Tyto léky však mají významné vedlejší účinky a jsou pouze částečně účinné při léčbě tiků.

EPI-743 je orálně absorbovaná malá molekula, která snadno prochází do centrálního nervového systému. Funguje tak, že se zaměřuje na enzym NADPH chinonoxidoreduktázu 1 (NQO1). Jeho mechanismem účinku je synchronizace tvorby energie v mitochondriích s potřebou čelit buněčnému redoxnímu stresu. EPI-743 nedávno obdržel status léčiva pro vzácná onemocnění od amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). FDA povolila program Expanded Access, který poskytuje EPI-743 vážně nemocným pacientům s diagnózou dědičných onemocnění dýchacího řetězce mitochondrií.

Důvod pro použití tohoto prostředku je nepřímý. Během posledních 10 let byly defekty mitochondriální oxidativní fosforylace (OXPHOS) zapojeny do široké škály neurodegenerativních a neuromuskulárních onemocnění. Jedním z neurologických příznaků, které jsou určitě spojeny s OXPHOS, je dystonie pohybové poruchy. Specifická missense mutace v genu mtDNA komplexu I (NADH dehydrogenáza), MTND6, byla spojena s mateřskou dědičnou dystonií spolu s doprovodným fenotypem, Leberovou dědičnou neuropatií zrakového nervu. Kromě toho jsou s poruchami pohybu spojena také další mitochondriální onemocnění, včetně Friedreichovy ataxie (ataxie) a Leighovy choroby (ztráta kontroly nad hlavou a dalších motorických dovedností). EPI-743 byl účinný při léčbě dětí a dospělých s těmito nemocemi. Postupem času se u mnoha pacientů s TS rozvinou komplexní motorické tiky, což jsou náhlé, cílevědomější, stereotypní pohyby různého trvání. Příklady jsou nesčetné a zahrnují obličejová gesta a pohyby, jako je česání vlasů dozadu, případně v kombinaci s trhnutím hlavy a pokrčením ramen. Také jsou vidět krouživé, ohýbací a kroutící pohyby hlavy nebo trupu. Tyto pomalé kroutivé pohyby se obvykle označují jako dystonické tiky.

Druhá linie důkazů se týká potenciální terapeutické hodnoty N-acetyl-cysteinu (NAC) při léčbě neuropsychiatrických stavů úzce souvisejících s TS včetně trichotillománie (TTM) a obsedantně-kompulzivní poruchy [OCD]. Nedávné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie NAC poskytly důkazy o účinnosti při snižování symptomů trichotilománie (TTM) u dospělých [49]. Velikost účinku v této 12týdenní studii byla překvapivě velká (d = 1,3). Trichotillománie, stejně jako TS, je považována za obsedantně-kompulzivní poruchu spektra. Jedinci s TTM zkušenostmi s nutkáním před vytrháváním vlasů, podobně jako u TS. Kazuistiky také naznačily potenciální účinnost NAC při léčbě OCD. Předpokládá se, že NAC má dva možné mechanismy účinku. NAC je přeměněn na cystin, substrát pro glutamát/cystinový antiporter umístěný na gliových buňkách. Vychytávání cystinu glií způsobuje uvolnění glutamátu do extrasynaptického prostoru, kde stimuluje inhibiční metabotropní glutamátové receptory na glutamátergních nervových zakončeních a tím snižuje synaptické uvolňování glutamátu. NAC je také prekurzorem glutathionu, hlavního antioxidantu v mozku. Prostřednictvím tohoto mechanismu se předpokládá, že NAC zlepší OXPHOS. Jedním z účinků aktivity EPI-743 na NQ01 je obnovení buněčných zásob glutathionu.

Třetí linií nepřímých důkazů je, že v posmrtných studiích mozku jsou dvě třídy interneuronů, jejichž počet v bazálních gangliích je snížen, buňky spotřebovávající „vysokou energii“, tj. GABAergní, rychle se zvyšující interneurony a cholinergní tonicky aktivní interneurony. Vzhledem k vysoké energetické náročnosti spojené s těmito buňkami je možná jejich ztráta částečně způsobena defekty v OXPHOS.

Čtvrtou linií nepřímého důkazu je, že když je EPI-743 účinný při léčbě mitochrondriálního onemocnění, oblasti mozku s velmi nízkým vychytáváním HMPAO vykazují výrazné zvýšení vychytávání. V případě TS (50 případů a 20 kontrol) bylo zjištěno, že absorpce HMPAO byla snížena v levé kaudátu, přední cingulární kůře a levé dorzolaterální prefrontální kůře. Závažnost tiků souvisela s hypoperfuzí levého kaudátu a cingula a levé mediální temporální oblasti.